2017年9月9日，由深圳市華大基因?qū)W院主辦，罕見病發(fā)展中心協(xié)辦的“第六屆中國罕見病高峰論壇暨首屆單基因病遺傳咨詢專題培訓(xùn)”在北京盛大開幕。（上圖為培訓(xùn)班合影）

華大基因生命倫理委員會(huì)主席郭肇錚教授為本次培訓(xùn)致開幕詞，來自眼科、耳科、神經(jīng)系統(tǒng)?？啤D產(chǎn)科、生殖遺傳?？频阮I(lǐng)域的知名專家（點(diǎn)擊可查看專家介紹），圍繞臨床遺傳病診療過程中遇到的常見案例和疑難問題的解決辦法，分享了各自在臨床積累的寶貴經(jīng)驗(yàn)！

本期培訓(xùn)采用了小班授課和案例討論的新形式，整場培訓(xùn)討論氣氛熱烈濃厚，切實(shí)有效的幫助大家解決了臨床遺傳病的診療過程中遇到的個(gè)性化問題。

為方便大家交流學(xué)習(xí)，現(xiàn)將課程中的經(jīng)典案例之一《臨床單病報(bào)告解讀疑難案例討論》整理為干貨分享給大家！

課程中，WHO遺傳病社區(qū)控制合作中心主任、海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)遺傳與生殖專業(yè)委員會(huì)主任委員黃尚志教授和深圳華大基因股份有限公司臨床遺傳及單基因產(chǎn)品總監(jiān)黃輝老師，就部分臨床遺傳咨詢疑難問題展開了討論。

黃尚志教授（右）與黃輝老師（左）在探討問題

案例1

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臨床偶爾會(huì)遇到無先證者樣本，家屬希望提供生育指導(dǎo)的情況，該如何處理？

如案例1，夫妻雙方表型均正常，卻連續(xù)兩胎出現(xiàn)多囊腎的情況，但胎兒樣本均無保留。

黃尚志教授認(rèn)為：首先要確認(rèn)是否還有胎兒的樣本，如羊水、臍帶血、組織等，實(shí)在沒有胎兒樣本保存的，再考慮針對(duì)夫妻雙方做檢測。若針對(duì)父母未檢出明確的致病突變，只是疑似致病或VUS的情況，要給受檢者說清楚做產(chǎn)前診斷或PGD的各種風(fēng)險(xiǎn)，不僅是再生育患兒幾率，還要提到時(shí)間成本、金錢成本、對(duì)身心影響等因素。

遺傳咨詢不應(yīng)該帶有傾向性，要把所有情況告知患者家庭，由患者家庭來選擇。

同時(shí)黃教授也提出一個(gè)觀點(diǎn)，要遏制單基因遺傳病PGD的濫用。

案例2

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黃輝老師提出，我們?cè)趯?shí)際工作中檢出最多的是VUS，通過家系驗(yàn)證后某些VUS按照ACMG的指南符合更多的致病性證據(jù)，可達(dá)到疑似致病突變，將這一類VUS升級(jí)到疑似是否合適？

黃教授認(rèn)為，如果一個(gè)VUS在先證者中檢出，后續(xù)經(jīng)家系驗(yàn)證符合共分離的，可考慮致病性的升級(jí)；另外，若該VUS在多個(gè)檢測機(jī)構(gòu)或?qū)嶒?yàn)室的患者中有檢出，則認(rèn)為致病性證據(jù)更充分。

還有另一種情況，VUS經(jīng)驗(yàn)證后是新發(fā)突變，按照ACMG指南也可升級(jí)到疑似致病突變。但要注意幾點(diǎn)，首先要重復(fù)實(shí)驗(yàn)，保證結(jié)果的真實(shí)性；其次，檢測機(jī)構(gòu)或?qū)嶒?yàn)室要確認(rèn)樣品間的親緣關(guān)系；后續(xù)根據(jù)家系驗(yàn)證結(jié)果，二次發(fā)放報(bào)告，在新報(bào)告中要列出該變異符合的ACMG致病性證據(jù)詳情，并對(duì)該變異的致病性重新評(píng)估。

案例3

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黃輝老師分享了一例特殊案例，胎兒B超異常，引產(chǎn)后做全外檢出兩個(gè)可疑的分子診斷，臨床評(píng)估這兩個(gè)檢出基因的突變是否都有可能構(gòu)成受檢者病因呢？

黃教授認(rèn)為，就該案例而言，這兩個(gè)突變均有可能構(gòu)成病因。針對(duì)類似B超可以發(fā)現(xiàn)異常的案例，建議盡量通過B超做產(chǎn)前診斷，少用基因檢測做孕前診斷。

問題1

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黃輝老師提到，即使是明確的單基因遺傳病，患者具體的癥狀表現(xiàn)也會(huì)受到各種因素的調(diào)控，在遺傳學(xué)上常用外顯不全或表現(xiàn)度差異解釋。“外顯率”和“表現(xiàn)度”這兩個(gè)概念是否有明確的區(qū)分？臨床遇到外顯不全或同一家系患者癥狀差異很大的情況，該如何進(jìn)行遺傳咨詢？

問題2

臺(tái)下有醫(yī)生提出，如果胎兒明確有致病基因突變，但目前B超無出現(xiàn)任何異常，孕婦堅(jiān)持要出引產(chǎn)證明，又該如何處理？

黃尚志教授認(rèn)為，若要出具證明，不應(yīng)出現(xiàn)“患者”或“有病”的字眼，而用“受累者”代替，并注明該基因突變受累者將來有多大可能性出現(xiàn)什么樣的癥狀或發(fā)展成什么疾病，這個(gè)只用做臨床診斷證明，而不用做“終止妊娠書”。對(duì)于產(chǎn)前診斷終止妊娠這一部分，需要形成專家共識(shí)，對(duì)無法治療、嚴(yán)重致畸致殘的疾病，由產(chǎn)前診斷中心出具產(chǎn)前診斷報(bào)告。臨床上已經(jīng)接受病理胚胎是流產(chǎn)的指征，那么基因診斷可以視為分子病理，與病例胎兒歸類。產(chǎn)科就可以操作了。相關(guān)制度的改進(jìn)需要國家衛(wèi)計(jì)委來推動(dòng)。

問題3

基因檢測在臨床的實(shí)際應(yīng)用中，有時(shí)會(huì)檢出與受檢者主訴不相關(guān)的致病突變，是否應(yīng)該告知受檢者呢?

黃教授認(rèn)為，首先要確認(rèn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，是否有可能出現(xiàn)疾病癥狀，檢測前的知情同意書中，應(yīng)該有“不知權(quán)”的告知，如果患者不強(qiáng)調(diào)不知權(quán)，應(yīng)該告知這個(gè)突變?cè)诨颊弑旧碇虏〉娘L(fēng)險(xiǎn)，但要做好遺傳咨詢，要告知受檢者或受檢者家屬，以免錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。對(duì)于雜合子身份，可以暫時(shí)“留中不發(fā)”，若認(rèn)為有科研價(jià)值，可考慮進(jìn)一步深入研究。