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摘要 緊急避孕措施主要用于無保護(hù)性行為、常規(guī)避孕措施失敗后的補(bǔ)救措施或預(yù)防被強(qiáng)奸后的非意愿妊娠。目前有關(guān)口服緊急避孕藥的使用在界內(nèi)尚存在較多爭議，主要是因?yàn)榇蟊娙后w對緊急避孕藥相關(guān)謠言和錯(cuò)誤觀念認(rèn)識障礙所致，當(dāng)然也受到政策制定者和健康策略提供者的影響。這些障礙已經(jīng)導(dǎo)致世界范圍內(nèi)多地緊急避孕藥使用受限，同時(shí)也阻礙了女性獲得口服緊急避孕藥的正常途徑。本文旨在向讀者提供基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的口服緊急避孕藥在臨床實(shí)踐應(yīng)用中遇到爭議時(shí)的指導(dǎo)性建議。 關(guān)鍵詞：緊急避孕；醋酸烏利司他；左炔諾孕酮；性交后避孕措施 前言 緊急避孕可以通過口服激素類制劑或銅制的宮內(nèi)避孕裝置來實(shí)現(xiàn)。銅制宮內(nèi)節(jié)育器有較高的避孕效果，失敗率小于0.1%。不同于口服緊急避孕藥的是，宮內(nèi)銅制節(jié)育器可以在受精前后均起到很好的避孕效應(yīng)，且有較長的持續(xù)避孕效應(yīng)。但是，并非所有女性都青睞于銅制宮內(nèi)節(jié)育器，同時(shí)也不是適用于所有女性，且受到供貨商家的限制。因此，口服緊急避孕藥仍是目前常規(guī)避孕失敗后的緊急補(bǔ)救措施。 最早于上世紀(jì)60年代研制的高雌激素口服緊急避孕藥最終因?yàn)榇萍に叵嚓P(guān)副作用發(fā)生率較高而被淘汰。1974年，由炔雌醇和炔諾酮聯(lián)合作用的雌孕激素復(fù)合避孕方案（Yuzpe）被用作口服緊急避孕藥而投入市場，主要用于無保護(hù)性交后72小時(shí)內(nèi)的緊急避孕。自上世紀(jì)90年代開始，Yuzpe緊急避孕方案逐漸被左炔諾孕酮緊急避孕藥所替代，主要是由于左炔諾孕酮片在緊急避孕過程中的較低副作用和較高避孕作用。左炔諾孕酮緊急避孕片的單用劑量（1.5mg）適用于無保護(hù)性性行為發(fā)生的72小時(shí)內(nèi)。盡管左炔諾孕酮緊急避孕的推薦適用時(shí)間是無保護(hù)性行為發(fā)生后的72小時(shí)內(nèi)，但有證據(jù)表明對無保護(hù)性性行為發(fā)生后96小時(shí)內(nèi)的女性同樣有顯著效果。 近年來，一種單藥劑量為30mg的孕激素受體調(diào)節(jié)劑——醋酸烏利司他也被作為緊急避孕藥引入市場。一項(xiàng)納入兩個(gè)大型隨機(jī)對照試驗(yàn)的meta分析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)醋酸烏利司他作為緊急避孕藥的效果顯著優(yōu)于左炔諾孕酮緊急避孕片。 在1992年，另一個(gè)孕激素受體調(diào)節(jié)劑——?jiǎng)┝繛?00mg的米非司酮也被作為無保護(hù)性性行為后72小時(shí)內(nèi)的緊急避孕藥投入市場。后續(xù)臨床研究發(fā)現(xiàn)10-50mg之間低劑量的米非司酮片有著和大劑量米非司酮片相同的緊急避孕效果。根據(jù)最新Cochrance系統(tǒng)綜述研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)中等劑量的米非司酮（25-50mg）作為緊急口服避孕藥的效果最佳。然而，僅有為數(shù)不多的幾個(gè)國家將米非司酮作為緊急避孕藥使用。  緊急避孕藥的作用機(jī)制 緊急避孕藥的作用原理是什么？ 所有口服型緊急避孕藥均有延遲排卵的作用。男性精子在女性生殖道內(nèi)能夠存活5天左右，口服緊急避孕藥通過延遲卵子排出時(shí)間后使精子失去其受孕能力最佳時(shí)機(jī)從而導(dǎo)致受孕失敗達(dá)到避孕效果。 雌孕激素復(fù)合型避孕方案（Yuzpe）通過抑制或延遲排卵發(fā)揮作用。有學(xué)者提出了一些有關(guān)Yuzpe推遲排卵作用的流行病學(xué)機(jī)制模型，但此類證據(jù)仍是非直接證據(jù)。有部分研究報(bào)道了有關(guān)Yuzpe使用后子宮內(nèi)膜的微觀形態(tài)和分子生物狀態(tài)的變化，但有關(guān)這些變化發(fā)生的實(shí)際臨床意義卻尚不清楚。Yuzpe中的高劑量孕激素可能會通過增加宮頸黏液的粘稠度來降低精子的穿透能力，但這也并非對所有無保護(hù)性行為的女性有用。目前尚未見到有關(guān)Yuzpe對精子或輸卵管功能有直接作用效應(yīng)的研究數(shù)據(jù)。 左炔諾孕酮型緊急口服避孕藥通過抑制黃體生成素（LH）峰的形成從而達(dá)到抑制卵泡生長或延遲卵泡破裂的作用。所以，在LH峰生成之后再口服左炔諾孕酮型緊急避孕藥是沒有效果的。體外研究結(jié)果證實(shí)，左炔諾孕酮片在發(fā)揮緊急避孕有效效應(yīng)劑量下對精子的受孕能力和子宮內(nèi)膜的容受性以及胚胎附著能力均無明顯影響。盡管有體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)左炔諾孕酮有抑制輸卵管纖毛振動(dòng)的幅度和輸卵管的肌性收縮功能，但都是在超藥理作用下才會發(fā)生的。 當(dāng)米非司酮?jiǎng)┝俊?0mg時(shí)會延遲卵泡的生長發(fā)育及排卵功能，盡管最終無法阻止排卵的發(fā)生。一項(xiàng)小型初步研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)即使在出現(xiàn)LH峰后給予女性200mg大劑量的米非司酮仍不能持續(xù)性地阻斷排卵效應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)達(dá)到緊急避孕藥效應(yīng)量下的米非司酮片可能會起到抑制子宮內(nèi)膜容受性和輸卵管肌性收縮和纖毛的振動(dòng)幅度，但仍不會對精子功能和其受孕功能產(chǎn)生影響。 醋酸烏利司他通過抑制或延遲排卵來發(fā)揮緊急避孕作用，即使在出現(xiàn)LH峰后使用醋酸烏利司他仍能起到明顯的效果。在出現(xiàn)LH峰之前使用醋酸烏利司他可以至少延遲卵泡破裂5天。這意味著醋酸烏利司他較左炔諾孕酮片相比而言由更好的藥理作用時(shí)間窗，這也就證實(shí)了其在臨床試驗(yàn)結(jié)果中的高效性。醋酸烏利司他在緊急避孕藥效應(yīng)劑量下的延遲排卵作用可能會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)生一些免疫組織化學(xué)和分子形態(tài)學(xué)改變，但是其他體外試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)緊急避孕藥劑量下的醋酸烏利司他并不會干擾胚胎對子宮內(nèi)膜的黏附功能。藥理濃度下的醋酸烏利司他能夠抑制輸卵管纖毛的蠕動(dòng)及其肌性收縮功能，同時(shí)也可以通過抑制精子的超活化和孕酮介導(dǎo)的頂體反應(yīng)和鈣內(nèi)流作用。最近一項(xiàng)臨床研究（n=693）發(fā)現(xiàn)緊急避孕藥效應(yīng)量下的醋酸烏利司他在排卵前的效果顯著優(yōu)于排卵之后，這也進(jìn)一步說明醋酸烏利司他對已經(jīng)發(fā)生排卵女性的避孕效果不佳。 緊急避孕藥會導(dǎo)致流產(chǎn)或異位妊娠嗎？ 從理論上講，任何一種緊急口服避孕藥發(fā)揮效應(yīng)都是在妊娠建立之前，亦即在胚胎植入之前。因此，緊急口服避孕藥避孕藥并非墮胎藥。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用緊急口服避孕藥后流產(chǎn)發(fā)生率并不會高于普通人群。盡管有體外研究發(fā)現(xiàn)，緊急口服避孕藥會對輸卵管功能產(chǎn)生影響，但是一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)果顯示口服緊急避孕藥后并不會增加異位妊娠的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 緊急避孕藥的有效性 緊急避孕藥有效嗎？ 由于受到倫理限制，目前尚無有關(guān)同緊急避孕藥平行對比的安慰劑隨機(jī)對照試驗(yàn)。所以，有關(guān)緊急避孕藥有效性結(jié)論的研究也是基于同未使用緊急避孕藥的人群對比而得出的。在一項(xiàng)有關(guān)研究醋酸烏利司他和左炔諾孕酮片預(yù)防無保護(hù)性行為后妊娠效果的隨機(jī)對照試驗(yàn)（n=1899例）中發(fā)現(xiàn)，醋酸烏利司他對意外妊娠的預(yù)防率為67%，左炔諾孕酮片僅為52%。研究亦證實(shí)，在發(fā)生無保護(hù)性行為后越早使用緊急避孕藥，意外妊娠發(fā)生率更低，可能與女性尚未發(fā)生排卵有關(guān)。
肥胖影響緊急避孕藥的效果嗎？ 一項(xiàng)有關(guān)左炔諾孕酮片和醋酸烏利司他口服緊急避孕藥的二次隨機(jī)對照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)肥胖（亦即BMI≥30kg/m2）會增加緊急避孕藥使用后的妊娠風(fēng)險(xiǎn)，且在左炔諾孕酮片組更為顯著，左炔諾孕酮片組和醋酸烏利司他組肥胖患者發(fā)生意外妊娠的風(fēng)險(xiǎn)分別增加4倍和2倍。一項(xiàng)有關(guān)醋酸烏利司他的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果也得出同樣的結(jié)果。然而，這些試驗(yàn)的設(shè)計(jì)中均沒有提到有關(guān)BMI對緊急避孕藥效果影響的問題。另外，之前有關(guān)左炔諾孕酮緊急避孕片的相關(guān)研究中并未專門研究BMI對妊娠率的影響。最近，一項(xiàng)由世界衛(wèi)生組織（WHO）進(jìn)行的大型薈萃分析結(jié)果顯示發(fā)生無保護(hù)性行為后服用左炔諾孕酮緊急避孕片的肥胖女性較正常體重的女性而言，更易發(fā)生意外懷孕。藥代動(dòng)力學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)同BMI在正常范圍內(nèi)的女性相比，肥胖女性在口服左炔諾孕酮緊急避孕藥后需要更長的時(shí)間達(dá)到外周血中穩(wěn)定的血藥濃度水平，甚至需要2倍劑量才可以抵得上正常BMI女性體內(nèi)的同樣效果。相反的，醋酸烏利司他在女性體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征不受肥胖影響。目前，英國指南推薦對于體重大于70Kg或BMI≥26kg/m2的女性應(yīng)該使用醋酸烏利司他或2倍劑量的左炔諾孕酮片（3mg）進(jìn)行緊急避孕。
緊急避孕藥的安全性 緊急避孕藥是否安全？ 不同于復(fù)合型雌孕激素避孕藥（Yuzpe），左炔諾孕酮和醋酸烏利司他緊急避孕藥片很少出現(xiàn)副作用，且耐受性較好，且有關(guān)其誘發(fā)的嚴(yán)重毒副反應(yīng)較為罕見。有關(guān)醋酸烏利司他和左炔諾孕酮片使用后出現(xiàn)的常見輕微副作用如惡心、頭痛等并無差異，且在成年人和年輕人之間的發(fā)生頻率一致。根據(jù)歐洲醫(yī)藥協(xié)會的推薦建議，醋酸烏利司他足夠安全，所以可以將其由處方藥變?yōu)榉翘幏剿幑┯行枨笳咦杂少徺I。歐洲許多國家已采納該條建議并廣泛開展。 緊急避孕藥的使用對妊娠有害嗎？ 一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)左炔諾孕酮緊急避孕片的使用并不會增加胎兒致畸風(fēng)險(xiǎn)、妊娠并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和其他不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有關(guān)醋酸烏利司他對妊娠結(jié)局影響的數(shù)據(jù)很少見，主要是因?yàn)榉么姿釣趵舅蟀l(fā)生意外妊娠者很少，無法進(jìn)行較為全面詳盡的統(tǒng)計(jì)分析。但是，目前已有的部分?jǐn)?shù)據(jù)顯示使用醋酸烏利司他后并不會增加流產(chǎn)、異位妊娠或胎兒先天畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。體外實(shí)驗(yàn)的間接證據(jù)亦未發(fā)現(xiàn)使用緊急避孕藥效應(yīng)劑量下的左炔諾孕酮片或醋酸烏利司他會對人妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞的生命力造成影響。 緊急避孕藥對哺乳有影響嗎？ 不建議在產(chǎn)后21天內(nèi)使用緊急避孕藥。對于哺乳期服用左炔諾孕酮片的女性仍可以繼續(xù)哺乳。最近一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)的研究結(jié)果顯示哺乳期使用僅含孕激素的避孕藥并不會對嬰兒產(chǎn)生不良影響。所以指南建議在使用口服左炔諾孕酮緊急避孕藥后仍可以繼續(xù)哺乳。 目前尚未見到有關(guān)哺乳期使用醋酸烏利司他對產(chǎn)婦及新生兒結(jié)局的相關(guān)數(shù)據(jù)。盡管醋酸烏利司他是一個(gè)親脂性的藥物，可能經(jīng)乳汁分泌。然而，經(jīng)乳汁分泌的醋酸烏利司他的含量是極少的且不會對嬰兒產(chǎn)生明顯的副作用。WHO和美國指南建議對于哺乳期口服醋酸烏利司他的女性僅需要丟棄掉用藥后24小時(shí)之內(nèi)的乳汁即可。有關(guān)另一個(gè)孕激素調(diào)節(jié)劑型緊急避孕藥——米非司酮口服后在乳汁中的代謝濃度測定發(fā)現(xiàn)只有不足1.5%的劑量經(jīng)乳汁代謝。所以，緊急避孕藥對哺乳期女性和嬰兒的影響是微乎其微的。 緊急避孕藥是否增加危險(xiǎn)性行為？ 健康策略的提供者和使用者們認(rèn)為將緊急避孕藥作為非處方藥會導(dǎo)致人們將緊急避孕藥作為常規(guī)避孕措施以及促使危險(xiǎn)的和無責(zé)任感的性行為泛濫。然而，循證醫(yī)學(xué)研究并未發(fā)現(xiàn)因?yàn)榫o急避孕藥的出現(xiàn)而導(dǎo)致女性棄置原來傳統(tǒng)的避孕方法。另外，緊急避孕藥的出現(xiàn)貌似也未增加無保護(hù)性行為的發(fā)生頻率和性傳播疾病的感染率。 在同一周期中口服緊急避孕藥超過一次是否安全？ 因?yàn)橹挥性诜镁o急避孕藥后才能延遲卵泡的生長發(fā)育和破裂，所以在同一周期中發(fā)生多次無保護(hù)性行為的女性勢必會增加其意外妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)女性在同一周期中發(fā)生多次無保護(hù)性行為比只發(fā)一次無保護(hù)性行為者意外妊娠風(fēng)險(xiǎn)增加3-4倍?；谧笕仓Z孕酮片和醋酸烏利司他的半衰期，在同一周期發(fā)生多次無保護(hù)性行為者重復(fù)口服緊急避孕藥的間隔應(yīng)大于24小時(shí)。研究發(fā)現(xiàn)每年無保護(hù)性行為者同一周期中重復(fù)使用緊急避孕藥意外妊娠發(fā)生率為11/100。由于左炔諾孕酮和醋酸烏利司他緊急避孕藥的毒副反應(yīng)發(fā)生率較低，所以同一周期中再次或多次發(fā)生無保護(hù)性行為后重復(fù)口服緊急避孕藥也是無奈之舉中最有效的方法了。然而，婦女應(yīng)該被告知，同一周期內(nèi)重復(fù)使用緊急避孕藥的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如常規(guī)避孕手段有效，且可能導(dǎo)致不規(guī)則陰道出血。 在一項(xiàng)有關(guān)醋酸烏利司他在緊急避孕藥效應(yīng)劑量下的研究發(fā)現(xiàn)，8周內(nèi)同一周期中每隔5-7天口服一次醋酸烏利司他，女性的排卵會受到抑制，但不能完全避免，最終還是有很多女性排了卵，這會導(dǎo)致不規(guī)則的陰道出血。對重復(fù)使用緊急避孕藥的患者檢測肝功能、血常規(guī)、凝血功能均未見異常。歐洲醫(yī)藥協(xié)會對既往的數(shù)據(jù)進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同一周期中多次重復(fù)使用醋酸烏利司他是安全的。 緊急避孕藥使用后的常規(guī)避孕問題 女性可以在使用緊急避孕藥后使用常規(guī)避孕措施嗎？ 對于使用緊急避孕藥后仍有性活動(dòng)的女性，盡快開始有效的常規(guī)避孕方法（非緊急避孕法）是很重要的。對于有計(jì)劃生育要求的女性，在使用緊急避孕藥之后可以繼續(xù)使用其他常規(guī)避孕措施。一項(xiàng)來自瑞典的研究報(bào)告，超過一半使用醋酸烏利司他作為緊急避孕藥的女性在接下來的6個(gè)月使用其他常規(guī)避孕措施，未見不良反應(yīng)報(bào)道。 在使用緊急避孕藥后“盡快開始”使用激素避孕藥是否安全？ 指南建議在使用左炔諾孕酮緊急避孕藥后可以立刻開始使用常規(guī)孕激素類避孕藥開始避孕，主要是因?yàn)樽笕仓Z孕酮和常規(guī)的激素避孕藥之間沒有交互作用。然而，醋酸烏利司他作為孕激素調(diào)節(jié)劑，從理論上講可以與含孕激素的避孕藥競爭孕激素受體，影響常規(guī)避孕藥的效果，這一點(diǎn)在其他孕激素調(diào)節(jié)劑中也有所提到。兩項(xiàng)生物醫(yī)學(xué)研究稱醋酸烏利司他對激素類避孕藥的影響環(huán)節(jié)主要出現(xiàn)在優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)時(shí)。所以，建議在服用醋酸烏利司他至少五天之后再使用常規(guī)激素類避孕藥。盡管美國指南的建議應(yīng)該在徹底排除妊娠后在使用左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)（曼月樂環(huán)），仍有不少數(shù)據(jù)支持在緊急避孕藥使用后盡快使用曼月樂對女性患者的避孕效果很不錯(cuò)，這一點(diǎn)還需要更多研究來證實(shí)。 展望：是否能研發(fā)出更高效的緊急避孕藥？ 前列腺素在卵泡破裂中起關(guān)鍵作用。已有初步研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)在左炔諾孕酮緊急避孕片中加入美洛昔康（一種前列腺素抑制劑）會增強(qiáng)其抑制排卵的藥效，但在醋酸烏利司他中加入美洛昔康是否會增加其作用效果目前尚不明確，需要進(jìn)一步臨床藥理試驗(yàn)的論證。 “抗孕劑”是上世紀(jì)80年代由避孕學(xué)者們提出的有關(guān)在已經(jīng)排卵后預(yù)防或破壞黃體末期、孕早期的孕激素拮抗藥物。米非司酮和米索前列醇組合起來可能發(fā)揮到此作用，已有部分國家允許將此方法作為緊急避孕方案。 結(jié)論 本文提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持下的緊急避孕方案（見表1）。有關(guān)緊急避孕藥的謠言和錯(cuò)誤觀念阻礙了緊急避孕藥在婦女群體中的獲取和使用。最佳證據(jù)表明，口服緊急避孕藥通過抑制排卵發(fā)揮作用，有效性和安全性高，也不會導(dǎo)致女性廢棄常規(guī)的避孕方案或增加性傳播疾病的盛行。所以，大家的主要爭議在哪里？所有不愿意妊娠的女性都希望在發(fā)生無保護(hù)性行為后能再有一次補(bǔ)救機(jī)會，我們需要尋找有效性最大化的緊急避孕方案。首先，需要考慮到銅制宮內(nèi)節(jié)育器為最有效的緊急避孕措施。更重要的是，應(yīng)該建議女性在同一周期中避免口服緊急避孕藥后再次或多次發(fā)生無保護(hù)性行為，盡快尋求高效的常規(guī)避孕手段。 對于使用緊急避孕藥的同時(shí)或緊接著口服其他常規(guī)激素類避孕藥的有效性及安全性、肥胖對緊急避孕藥的影響等問題有待更多研究來證實(shí)。最后，女性需要一款更高效的口服緊急避孕藥，能在排卵發(fā)生之后依然預(yù)防意外妊娠的發(fā)生。這類緊急避孕藥要能夠預(yù)防著床的發(fā)生，也可以為一種貫穿女性整個(gè)月經(jīng)周期中的抗孕激素制劑，盡管這一觀點(diǎn)尚存在爭議。 表1緊急避孕措施（根據(jù)有效性由弱到強(qiáng)排序）
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