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“再剖析一下低濃度阿托品的近視控制……” 溫州醫(yī)科大學(xué)的黃錦海團(tuán)隊去年發(fā)表在高影響力專業(yè)雜志——《Ophthalmology》上的文章：Efficacy Comparison of 16 Interventions for Myopia Control in Children: A Network Meta-analysis ,ophthalmology, 2016， 123（4）：697-708.對已論證過的16種兒童近視防控的方法的近視控制效率做了一個對比，對這些近視防控的方法做了一個“排序”（圖1）。以眼軸變化對比（眼軸是近視進(jìn)展觀察的更良好的指標(biāo)，眼軸增長越慢越好），按近視控制效果從高到低排序如下： 高濃度阿托品——中濃度阿托品——低濃度阿托品——角膜塑形鏡——周邊離焦控制軟鏡——派侖西平——棱鏡 雙焦點(diǎn)組合鏡——雙焦點(diǎn)鏡——周邊離焦控制框鏡——漸變多焦點(diǎn)鏡——（之后的反而比普通框架鏡還差）——軟性隱形眼鏡——RGP——欠矯正框架眼鏡 而近視控制效果最好的前3位都是阿托品。
低濃度阿托品用于控制近視進(jìn)展是近年來視光學(xué)中藥物控制近視研究的熱點(diǎn)，而且已有大量的臨床研究證實(shí)了其對兒童近視控制的有效性，使得我們離安全控制近視進(jìn)展、高度近視以及病理性近視更近一步。我在前文兒童近視進(jìn)展的藥物克星：阿托品——梅穎（修訂版）中詳細(xì)介紹過。
目前我國藥監(jiān)局還沒有批準(zhǔn)生產(chǎn)用于兒童近視控制的低濃度阿托品滴眼液。所以，目前是沒有任何渠道能購買到用于兒童近視控制的0.01%阿托品滴眼液藥品。國內(nèi)有一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)在自己配置0.01%的阿托品滴眼液做臨床研究用（簽售知情同意書，在醫(yī)生的密切監(jiān)控下使用的臨床研究）。作為一個新藥，而且還在臨床研究階段，對于阿托品的臨床使用還有一些爭議。再回顧一下有關(guān)阿托品用于兒童近視控制的文獻(xiàn)匯報總結(jié)如下： 一、阿托品用于兒童近視控制的有效性 近年來比較有名的幾篇有關(guān)阿托品近視控制的臨床隨機(jī)對照研究如表1： 表1 近年來比較著名的幾篇有關(guān)阿托品近視控制的臨床隨機(jī)對照研究
其中最著名的《阿托品控制近視的5年臨床研究》（Five-Year Clinical Trial on Atropine for the Treatment of Myopia ，簡稱ATOM）。目前做了2期的研究（分別為ATOM1和ATOM2）已經(jīng)證實(shí)了阿托品的近視控制作用，圖1。
圖1 阿托品控制近視的5年臨床研究（ATOM1和ATOM2）
二、阿托品的藥理作用于近視控制機(jī)理 阿托品是一種非選擇性的膽堿能M型受體（毒蕈堿受體）拮抗劑，在臨床上多用于解除調(diào)節(jié)痙攣和散瞳等，具體控制近視的作用機(jī)制尚不明確。
什么是膽堿能M型受體？ 膽堿能M型受體：毒蕈堿能模擬乙酰膽堿對心肌、平滑肌和腺體的刺激作用。所以這些作用稱為毒蕈堿樣作用(M樣作用)，相應(yīng)的受體稱為毒葷堿受體(M受體)。它的作用可被阿托品阻斷。大多數(shù)副交感節(jié)后纖維、少數(shù)交感節(jié)后纖維(引起汗腺分泌和骨骼肌血管舒張的舒血管纖維)所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上的膽堿能受體都是M受體。當(dāng)乙酰膽堿作用于這些受體時，可產(chǎn)生一系列自主神經(jīng)節(jié)后膽堿能纖維興奮的效應(yīng)，包括心臟活動的抑制、支氣管平滑肌的收縮、胃腸平滑肌的收縮、膀胱逼尿肌的收縮、虹膜環(huán)行肌的收縮、消化腺分泌的增加，以及汗腺分泌的增加和骨骼肌血管的舒張等。
目前認(rèn)為阿托品并非通過放松調(diào)節(jié)的機(jī)制控制近視的，而是通過直接作用于視網(wǎng)膜和鞏膜，且由M1和M4受體介導(dǎo)，通過作用于M1和M4受體來實(shí)現(xiàn)。 證據(jù)：
三、阿托品控制近視可能的不良反應(yīng) 阿托品濃度越高，近視控制效果越好，但是藥物引起的不良反應(yīng)也越明顯。按前述研究，低濃度阿托品（0.01%）在保持相對好的近視控制效果的同時，不良反應(yīng)相對較輕，患者耐受性較高?？赡艿牟涣挤磻?yīng)包括： 1、瞳孔散大、畏光和視近模糊 阿托品作用于瞳孔括約肌中的M受體，與之拮抗，使括約肌麻痹，瞳孔散大，畏光；阻斷膽堿能神經(jīng)對睫狀肌的作用，造成調(diào)節(jié)麻痹，視近困難。濃度越高，這類癥狀越明顯，研究發(fā)現(xiàn)0.02%的阿托品是不引起臨床癥狀的最高濃度，一般不會引起不適。 2、眼壓變化 短期內(nèi)使用阿托品無引起高眼壓的風(fēng)險。 3、停藥后反彈 長期規(guī)律使用阿托品可以有效控制近視增長，但停藥后會有不同程度“反彈”，阿托品濃度越高，反彈越明顯。而0.01%阿托品反彈不明顯。（圖2） 4、視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的光損傷 研究表明使用阿托品并不會造成視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的光損傷 5、過敏問題 ATOM研究中顯示僅有小部分兒童和青少年發(fā)生過敏性結(jié)膜炎、過敏性瞼緣炎等問題，其中使用高濃度阿托品患病人數(shù)較多，低濃度阿托品則不會發(fā)生過敏性疾病?！⒁?，如果配藥不當(dāng)，如防腐劑或雜質(zhì)過多會大幅增加過敏性結(jié)膜炎、接觸性結(jié)膜炎的幾率。 6、對瞼板腺和淚膜的影響 長期使用阿托品可能對瞼板腺和淚膜有影響，還需要進(jìn)一步研究。
四、低濃度阿托品的臨床使用建議 目前國際上的經(jīng)驗(yàn)一般推薦低濃度阿托品連續(xù)用2年，所以我建議在兒童近視發(fā)展較快的時期才應(yīng)用。比如確實(shí)年齡低而近視度數(shù)高、近視進(jìn)展快、或其他近視控制工具不合適或效果不好的情況使用。而且需要在簽署知情同意書，有臨床研究資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，在醫(yī)生密切監(jiān)控下使用。 五、低濃度阿托品的配制 濃度是指：藥物重量/藥劑總重 的百分比。比如：0.01%濃度的阿托品就是指100g的藥劑中有0.01g的阿托品。
所以配制方法是：抽取0.5mg（即0.0005g）/1ml的硫酸阿托品注射劑（即是：這1ml中含有0.5mg重量的阿托品，而且假設(shè)藥劑密度與水等同）加入到4ml人工淚液（從5ml的人工淚液滴眼劑中抽出1ml丟棄；而且假設(shè)其密度與水等同）中混勻即可得到0.01%阿托品滴眼液。
來驗(yàn)證一下濃度吧： 藥物重量是：0.5mg=0.0005g 藥劑總重是：1ml 4ml=5ml=5g（按水的密度1計算。） 濃度是：藥物重量/藥劑總重=0.0005g/5g=0.0001=0.01%
注意，這個計算過程的假設(shè)是：
而實(shí)際上注射劑或人工淚液的密度都不會正好是1，所以自配的0.01%阿托品濃度會有一些誤差，但很小。 如果要配置0.02%濃度的阿托品滴眼液怎么計算？ 還是用0.5mg/1ml的硫酸阿托品注射劑配置，所以就是解方程： 藥物重量/藥劑總重=0.0005/（X 1）=0.02%——X=0.0005/0.0002-1=1.5(g),所以，配置方法就是：0.5mg/1ml的硫酸阿托品注射劑 加入到1.5ml（假設(shè)人工淚液密度是1）中混勻即可。 其他任意濃度可以自己計算。 臨床研究認(rèn)為，不引起明顯瞳孔擴(kuò)大和睫狀肌麻痹的低濃度阿托品滴眼液濃度上限是0.02%。有些使用0.01%阿托品后近視控制效果不佳的兒童可以嘗試0.02%濃度。 有人問，這么好的藥物為什么CFDA（我國的食品藥品監(jiān)督管理局）不批？ 在美國，一個新藥要上市，從申報到上市平均時間是12年。為什么要這么長時間？因?yàn)镕DA要求這個藥品在很多的臨床實(shí)驗(yàn)中都要證明是有效、無害的。但是，如果這個實(shí)驗(yàn)的范圍不夠大，呈現(xiàn)效果的時間周期不夠長，就會使得你沒法確認(rèn)這個藥到底是好還是壞。就像有的老人牙齒特別不好、顏色發(fā)黃，原因是他們小的時候吃過一種藥叫四環(huán)素造成的副作用。四環(huán)素還不是很壞的一種藥，無非是讓牙齒難看一點(diǎn)；還有一些藥，解決了眼下的問題，卻又造成不可逆的惡果。所以，低濃度阿托品作為一個近視防控新藥，CFDA對它的態(tài)度還是非常謹(jǐn)慎的。 |
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