Noto JM, Peek RM, Jr. (2017) The gastric microbiome, its interaction with Helicobacter pylori, and its potential role in the progression to stomach cancer.PLoS Pathog13(10): e1006573.

胃腺癌是全球癌癥相關死亡的第三大原因，已知導致該疾病的最主要危險因素是幽門螺桿菌（Hp）的感染，它可以促進癌前病變（如胃萎縮、腸化、不典型增生）的發(fā)展，最終導致胃癌的發(fā)生。盡管Hp感染常見，全球感染率大約50%左右，但僅僅1%-3%的感染患者會發(fā)展為胃癌。導致胃癌敏感的驅(qū)動因素包括Hp菌株特異性毒力因子，宿主成分以及環(huán)境因素，除此之外，胃內(nèi)微生物群也可能影響胃癌的發(fā)生。先前的假說認為，胃內(nèi)酸性環(huán)境使得菌群多樣性匱乏。但是，隨著對核糖體RNA基因組測序、系統(tǒng)發(fā)生分析、計算方法的進步，發(fā)現(xiàn)了人胃組織中微生物群的存在，以及它們對疾病的潛在誘導作用。

腸道微生物群和菌群失調(diào)

腸道微生物群對人類健康的維護至關重要，主要表現(xiàn)在能量代謝、營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、外界病原體的防御。這些菌群間存在著微妙的平衡關系，一旦發(fā)生改變，菌群失調(diào)，將會導致異常的促炎免疫反應，對外來病原體的易感性增加，啟動相關疾病的產(chǎn)生，包括癌癥。微生態(tài)失衡成為食管、結(jié)腸等胃腸道腫瘤的發(fā)病機制，一些特定種類的細菌與相關胃腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關（如具核梭桿菌和埃希大腸桿菌與結(jié)直腸癌；胃癌與幽門螺桿菌）。

目前，特定病原微生物與癌癥的關系已經(jīng)成為研究的熱點，過去，大部分研究著重于單一的病原體對疾病的啟動和維持。隨著測序技術的進步，如今科學家們可以辨別其他的微生物種群對疾病狀態(tài)（如癌癥）的潛在影響，但要闡明其中的因果機理仍充滿挑戰(zhàn)。因此，理解菌群失調(diào)如何導致宿主的異常炎癥反應以及下游癌癥發(fā)生的級聯(lián)反應尤為重要。

幽門螺桿菌，人胃內(nèi)微生物，胃癌

相關調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)人胃內(nèi)微生物群種類、數(shù)量與Hp之間存在著關系。利用聚合酶鏈式反應（PCR）以及測序方法證實，Hp陰性的個體，胃內(nèi)擁有較多的菌群種類，主要為以下五種菌門：變形菌門、厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門、梭桿菌門。與此相反，在Hp陽性的人群，幽門螺桿菌是唯一豐度最大的細菌，在測序結(jié)果中占據(jù)約72%-97%。

圖A. Hp感染狀態(tài)下胃內(nèi)微生物的主要類群。Hp陰性個體和Hp陽性個體相比，擁有的微生物類群更復雜，多樣性更豐富。

一項研究發(fā)現(xiàn)，在進展期癌前病變患者中，Hp處于一個相對較低的數(shù)量豐度，胃癌患者胃內(nèi)微生物群主要為乳桿菌屬、鏈球菌屬、韋榮球菌屬、普雷沃菌屬。另外一項研究表明，在胃癌進展過程中，胃內(nèi)微生物群的豐富度在平穩(wěn)下降，同時乳桿菌屬和毛螺旋菌屬的數(shù)量在逐漸增加。胃癌患者較正常對照人群，其乳酸菌、毛螺旋菌、埃希志賀菌、硝化螺旋菌、伯克氏菌的豐度增加。因此提出一個有趣的假說：那些在胃內(nèi)也可定植于腸道的非Hp細菌，對胃癌的發(fā)生發(fā)展可能存在著重要的作用。

圖B.胃癌發(fā)展的級聯(lián)反應中，不同階段的主要優(yōu)勢菌群，變形菌門尤其是幽門螺桿菌占據(jù)了大部分，導致了慢性胃炎的發(fā)展，在隨后的疾病發(fā)展階段，從腸化到腺癌，大部分菌屬在增加，包括變形菌門的埃希志賀菌、伯克氏菌；厚壁菌門的乳酸菌、毛螺旋菌、鏈球菌、韋榮氏球菌以及擬桿菌門的普雷沃菌。

大多數(shù)細菌不能在胃內(nèi)的酸性環(huán)境中生存，但是感染了Hp后會導致胃酸缺乏，胃酸分泌減少。因此，長期Hp定植，對胃內(nèi)酸性環(huán)境的中和，可能直接導致了胃內(nèi)微生物群的改變。臨床研究證實，患者若使用抑酸藥物，如質(zhì)子泵抑制劑（PPI），將會使胃內(nèi)非Hp菌群豐度增加，這些菌群的增加與炎癥反應相關，也就是說，非Hp菌群定植于胃內(nèi)，將促進炎癥反應的產(chǎn)生，從而對胃癌的進展產(chǎn)生一個推進作用。一項15年的縱向研究證實了非Hp微生物在胃癌發(fā)展中的作用，其評估了Hp根除治療后，15年內(nèi)胃癌的發(fā)生率變化。盡管Hp根除率僅為47%，接受抗生素治療后，沒有根治成功的人群和對Hp不進行處理的人群相比，兩者胃癌發(fā)生率的減少情況相似。研究結(jié)果證明，除Hp以外的細菌將會被抗生素影響，從而導致胃癌發(fā)生率的減少。

在嚙齒類動物實驗中，胃內(nèi)微生物群

對幽門螺桿菌誘導的炎癥和腫瘤的影響

通過建立動物模型，進一步驗證因果關系。發(fā)現(xiàn)C57BL/6小鼠與人胃內(nèi)的主要菌門相似：厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門。一項研究發(fā)現(xiàn)，INS-GAS小鼠在Hp感染后，因胃內(nèi)復雜微生物菌群的存在，7個月內(nèi)將導致胃癌的發(fā)生。而在無菌小鼠體內(nèi)，僅單一定植Hp，發(fā)展為胃癌的過程被顯著延長。Hp感染后，小鼠胃內(nèi)微生物多樣性總體下降，同樣在人群中也有如此發(fā)現(xiàn)，而無論人還是小鼠，其腸道微生物群的多樣性并未發(fā)生變化。另外，在無菌INS-GAS小鼠胃內(nèi)引入胃腸道共生的三種微生物（ASF356梭狀芽胞桿菌，ASF361乳桿菌和ASF519擬桿菌屬）可能促進胃癌的形成。以上研究表明，Hp以外的細菌可定植于胃內(nèi)，對胃癌發(fā)生的風險產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，尤其在Hp感染的個體中，這種影響更加明顯。

兩項研究表明，腸道幽門螺桿菌的提前定植，通過改變調(diào)節(jié)性T細胞的應答，可加重或減輕Hp誘導的胃內(nèi)炎癥反應。另外，腸道內(nèi)Hp以球菌形式存在，吞噬細胞和Hp在腸道淋巴結(jié)系統(tǒng)內(nèi)的相互作用將影響Hp誘導的胃炎嚴重程度。胃內(nèi)的微生物群落在Hp存在的情況下可以加速胃癌的進展，而腸道微生物的組成沒有發(fā)生改變。是否腸道常駐菌群對Hp誘導的胃疾病發(fā)機理有直接的作用尚需進一步研究。

結(jié)論

橫斷面研究為微生物與腫瘤間的關系提供了初步的見解，但因果關系較難明確，很難說明，到底是腫瘤引起的細菌局部微環(huán)境發(fā)生改變，進而導致菌群數(shù)量及豐度的變化，還是微生物數(shù)量的改變或功能異常導致腫瘤的發(fā)生。因胃內(nèi)酸性環(huán)境，大多數(shù)微生物不能在其中生存。但感染Hp之后，胃酸缺乏，分泌減少，為細菌生長提供了一個較好的定植環(huán)境。因此長期的Hp定植將中和胃內(nèi)酸性環(huán)境，從而可能直接導致胃內(nèi)微生物種群的改變。

因胃內(nèi)微生物在廣度和深度上的研究較腸道微生物更加要求嚴格，是否胃內(nèi)不同解剖區(qū)域的菌群組成對癌癥發(fā)生風險會產(chǎn)生不同的作用，需要進行位點特異性微生物區(qū)域描述。在Hp感染與否的情況下以及胃癌進展級聯(lián)反應中各不同病理狀態(tài)下，微生物豐度及數(shù)量不同。關于人群的細節(jié)資料（如年齡、性別、飲食、其他合并癥）都需要被分析，研究每個變量，是否參與胃內(nèi)微生物對疾病的影響。

目前對于胃內(nèi)微生物的研究大部分著力于細菌，除細菌以外的其他微生物，如真菌、原生生物、古生菌和病毒，也需要加入研究中，從而完善對胃內(nèi)微生物與胃疾病關系的闡述。為了進一步明確因果關系，人源化小鼠模型研究可用來鑒定人胃內(nèi)微生物在疾病中的潛在作用。從而根據(jù)菌群的變化，預測病理結(jié)果，操控微生物菌群，降低胃癌發(fā)生率。

-THE END-

編輯 / 葉峰