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1 JAK-STAT信號通路 1) JAK與STAT蛋白 JAK-STAT信號通路是近年來發(fā)現(xiàn)的一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學過程。與其它信號通路相比，這條信號通路的傳遞過程相對簡單，它主要由三個成分組成，即酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK和轉錄因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相關受體（tyrosine kinase associated receptor） 許多細胞因子和生長因子通過JAK-STAT信號通路來傳導信號，這包括白介素2~7（IL-2~7）、GM-CSF（粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子）、GH（生長激素）、EGF（表皮生長因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干擾素）等等。這些細胞因子和生長因子在細胞膜上有相應的受體。這些受體的共同特點是受體本身不具有激酶活性，但胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶JAK的結合位點。受體與配體結合后，通過與之相結合的JAK的活化，來磷酸化各種靶蛋白的酪氨酸殘基以實現(xiàn)信號從胞外到胞內(nèi)的轉遞。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是細胞膜受體，它們統(tǒng)稱為酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK卻是一類非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的縮寫，Janus在羅馬神話中是掌管開始和終結的兩面神。之所以稱為兩面神激酶，是因為JAK既能磷酸化與其相結合的細胞因子受體，又能磷酸化多個含特定SH2結構域的信號分子。JAK蛋白家族共包括4個成員：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它們在結構上有7個JAK同源結構域（JAK homology domain, JH），其中JH1結構域為激酶區(qū)、JH2結構域是“假”激酶區(qū)、JH6和JH7是受體結合區(qū)域。 STAT被稱為“信號轉導子和轉錄激活子”。顧名思義，STAT在信號轉導和轉錄激活上發(fā)揮了關鍵性的作用。目前已發(fā)現(xiàn)STAT家族的六個成員，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在結構上可分為以下幾個功能區(qū)段：N-端保守序列、DNA結合區(qū)、SH3結構域、SH2結構域及C-端的轉錄激活區(qū)。其中，序列上最保守和功能上最重要的區(qū)段是SH2結構域，它具有與酪氨酸激酶Src的SH2結構域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2) JAK-STAT信號通路 與其它信號通路相比，JAK-STAT信號通路的傳遞過程相對簡單。信號傳遞過程如下：細胞因子與相應的受體結合后引起受體分子的二聚化，這使得與受體偶聯(lián)的JAK激酶相互接近并通過交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受體上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化修飾，繼而這些磷酸化的酪氨酸位點與周圍的氨基酸序列形成“停泊位點”（docking site），同時含有SH2結構域的STAT蛋白被招募到這個“停泊位點”。最后，激酶JAK催化結合在受體上的STAT蛋白發(fā)生磷酸化修飾，活化的STAT蛋白以二聚體的形式進入細胞核內(nèi)與靶基因結合，調(diào)控基因的轉錄（如圖5）。值得一提的是，一種JAK激酶可以參與多種細胞因子的信號轉導過程，一種細胞因子的信號通路也可以激活多個JAK激酶，但細胞因子對激活的STAT分子卻具有一定的選擇性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12卻特異性激活STAT4。 JAK-STAT信號通路功能廣泛，目前許多研究都集中于免疫反應與免疫調(diào)控。結合最新一期《癌細胞》（Cancer Cell）雜志刊登有關STAT5信號與白血病JMML的關系，下面我們將著重介紹JAK-STAT信號通路與白血病的發(fā)病機制。 白血病是造血組織的惡性疾病，又稱“血癌”，是我國最常見的惡性腫瘤之一。該病居年輕人所患惡性疾病中的首位。與正常的造血細胞相比，白血病細胞表現(xiàn)出截然相反的生物學特性。正常造血細胞在細胞因子的作用下不斷分化成熟，而白血病細胞則表現(xiàn)為分化過程受阻，進而無限制地增殖，這提示細胞內(nèi)信號通路的異常在白血病形成中起著重要的作用。很多研究成果都表明，JAK-STAT通路的異常激活在白血病的病理機制中占據(jù)著重要的地位。 在白血病細胞中普遍存在著JAK-STAT信號通路的持續(xù)激活，因此，STAT蛋白也就成為重點檢測的指標之一。STAT分子的過量表達往往出現(xiàn)在很多惡性增殖性疾病中，而造血系統(tǒng)的腫瘤（包括白血病和淋巴瘤）中STAT家族被活化的種類最多，例如STAT1、STAT3和STAT5就是白血病中最常見的持續(xù)激活的信號蛋白。不同類型的白血病細胞可以表現(xiàn)為一種或多種STAT蛋白的異常激活，例如在淋巴細胞白血病和單核粒細胞白血病中，常見的是STAT5的持續(xù)激活；而骨髓系白血病細胞則以STAT3持續(xù)激活為主。 激酶JAK對整個信號通路激活起著關鍵作用。迄今，我們已經(jīng)在人體白血病細胞中發(fā)現(xiàn)了很多JAK基因的點突變，其中的一些點突變造成激酶JAK持續(xù)激活STAT蛋白。最典型的例子就是JAK2 V617F突變（蛋白JAK2第617位的纈氨酸突變成苯丙氨酸）造成JAK-STAT信號通路的異常激活。曾有一份針對白血病患者的統(tǒng)計結果顯示，222例AML（acute myeloid leukemia，急性骨髓系白血?。┗颊咧杏?例出現(xiàn)JAK2 V617F突變，其中3例有MPD（myeloproliferative disorders，骨髓增生綜合癥）病史。另外，116例CML（chronic myeloid leukemia，慢性骨髓系白血病）患者中有9例出現(xiàn)JAK2 V617F突變。此外，JAK蛋白的其它突變形式也與很多白血病類型緊密相關（表2）。 盡管大量證據(jù)顯示JAK-STAT信號通路的持續(xù)激活與白血病之間有著密切的關系，但白血病的產(chǎn)生是多個基因異常的結果，發(fā)病過程也涉及多個步驟。因此，我們需要進一步研究以探究JAK-STAT信號與白血病形成中的詳細機制。另外，既然白血病的發(fā)生與JAK-STAT的活化聯(lián)系密切，那么JAK和STAT等蛋白很可能是治療白血病最好的藥物靶點，針對這些蛋白設計特異性抑制劑無疑會為白血病的治療帶來新的希望。 |
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