自1998年第一個抗體藥物莫羅單抗-CD3上市，截至2017年6月，全球一共批準(zhǔn)了63個抗體藥物，其中單抗57個，具有抗體功能的受體-FC融合蛋白為6個。針對腫瘤和自身免疫病的抗體藥物產(chǎn)品幾乎平分天下。

　　單抗藥物研發(fā)的特點為：高投入，高價格，高利潤。單克隆抗體平均需要9 億美元的研發(fā)費(fèi)用，研發(fā)周期長達(dá)10-15 年，但一旦上市能為廠家?guī)碡S厚回報。大規(guī)?？贵w生產(chǎn)成本大約為200 美元/克，售價高達(dá)5000 美元/克，生產(chǎn)成本只占售價1/25。

　　2016年，前十藥物的總銷售額均大于50億美元，而排名第十一位的鎮(zhèn)痛藥Lyrica樂瑞卡銷售額為49.66億美元，剛好小于50億美元。從下表中我們可以看到，無論從數(shù)量還是總銷售額上來考慮，生物藥占據(jù)主導(dǎo)地位，而其中單抗藥物更是占據(jù)了半壁江山。從2014年起，艾伯維公司的單抗藥物Humira修美樂便一直是年銷售額最高的藥物，2016年更是達(dá)到了160.78億美元，有預(yù)測2017年的銷售額第一名仍然是修美樂。

2016全球暢銷藥TOP10

　　相對于國際市場動輒數(shù)百億元的規(guī)模，國內(nèi)單抗市場無論是在研發(fā)水平、產(chǎn)品種類還是銷售規(guī)模等方面都遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及發(fā)達(dá)國家。國內(nèi)單抗藥物主要涉及抗腫瘤、抗排異、自身免疫疾病等領(lǐng)域，還有部分領(lǐng)域藥物處在臨床階段，總體來說，國內(nèi)單抗藥物市場仍處在導(dǎo)入期。

　　而放眼國內(nèi)市場，在國外多個單抗已過專利保護(hù)期、國內(nèi)單抗陸續(xù)進(jìn)入地方醫(yī)保的利好刺激下，我國單抗藥物迎來了高速增長期。

從2004年的5700萬元，躍升至2013年的42.57億元，10年間市場規(guī)模增長了將近75倍，年復(fù)合增長率為54%。據(jù)預(yù)測，到2025年，我國單抗的市場規(guī)模將超過300億元。

　　我國的單抗藥物市場由進(jìn)口單抗和國產(chǎn)單抗組成，起初，進(jìn)口單抗憑借技術(shù)壟斷優(yōu)勢，占據(jù)絕對的優(yōu)勢地位。隨著我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的不斷成長，國產(chǎn)單抗也開始嶄露頭角。目前國家藥監(jiān)局(CFDA)批準(zhǔn)了22個單抗藥物，12個進(jìn)口單抗藥物，10個國產(chǎn)單抗藥物。

　　2002年，由武漢生物制品研究所開發(fā)的注射用鼠抗人T淋巴細(xì)胞CD3抗原單克隆抗體獲CFDA批準(zhǔn)上市，拉開了單抗藥物國產(chǎn)化的序幕。到2015年海正藥業(yè)的注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白獲CFDA批準(zhǔn)上市，國產(chǎn)化單抗藥物達(dá)到10個，有人稱之為“國產(chǎn)單抗十兄弟”。

國內(nèi)生產(chǎn)的單抗（包括抗體融合蛋白）藥物（截至2017年8月）

　　有著“國產(chǎn)創(chuàng)新抗體藥排頭兵”之稱的康柏西普(商品名：郎沐)，在2017年又有新動向。由康弘藥業(yè)研發(fā)的郎沐是利用CHO細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生的重組融合蛋白，全人源化氨基酸序列，阻斷VEGF-A所有亞型和PlGF。2013年獲CFDA批準(zhǔn)用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)，其新增適應(yīng)癥“繼發(fā)于病理性近視（PM）的脈絡(luò)膜新生血管（pmCNV）引起的視力下降”于2017年5月獲CFDA批準(zhǔn)，據(jù)估算，適應(yīng)癥的擴(kuò)展將為郎沐新增約160萬名患者。另外，郎沐下一輪擴(kuò)展適應(yīng)癥“視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)、糖尿病黃斑水腫(DME)”正處于臨床III期。

縱觀近5年上市的國產(chǎn)單抗藥物，大都屬于生物類似藥。比如，上海中信國健藥業(yè)的注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，屬于達(dá)利珠單抗類似物(Daclizumab biosimilar)，賽金生物和海正藥業(yè)的注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白都屬于依那西普類似物(Enbrel biosimilar)，也就是說真正意義的國產(chǎn)創(chuàng)新單抗藥物還是相對匱乏的。

　　雖然中國本土單抗藥物起步較晚，但中國生物藥的研發(fā)者們顯然盯上了單抗這片熱土。據(jù)統(tǒng)計，截止到2017年5月，從發(fā)現(xiàn)到上市階段，美國共有1213個抗體藥物，中國共有384個抗體藥物，加拿大、韓國和歐盟則緊隨其后。由此來看，美國依然是抗體藥物的研發(fā)主力，中國在抗體藥物的研發(fā)大軍中已處于第二的位置。在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)面臨轉(zhuǎn)型的今天，中國持續(xù)加大單抗藥物的研發(fā)力度，就有可能在單抗這一細(xì)分領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)彎道超車。

　　中國已是擁有生物類似藥(Biosimilar)研發(fā)數(shù)量最多的國家，達(dá)到297個。反映出行業(yè)對于中國生物類似藥發(fā)展的強(qiáng)烈預(yù)期。

國內(nèi)生產(chǎn)的單抗（包括抗體融合蛋白）公司（截至2017年8月）

　　21世紀(jì)以來，以重組多克隆抗體庫為基礎(chǔ)的病原特異性人重組多克隆抗體在傳染病等疾病治療的研究中得到應(yīng)用，且已證實在病毒毒株變異時仍能較好地保持治療活性。此外，由于重組多克隆抗體還具有抗高突變靶標(biāo)等優(yōu)點，因此被視為治療惡性腫瘤等難治疾病的潛在希望，而目前利用全長多克隆抗體庫(PCALs)獲得的多樣性重組抗體被應(yīng)用于癌癥治療。通過對全球單克隆抗體專利的年度分布情況的分析，我們發(fā)現(xiàn)2008—2011年全球單克隆抗體專利公開量增長非常平緩，在2011年之后，專利公開量略有下滑。隨著重組多克隆抗體庫技術(shù)的發(fā)展和重組多克隆抗體庫在疾病治療研究中的深入，抗體藥物的相關(guān)專利申請可能會在未來數(shù)年內(nèi)形成一個新的高潮。

全球單克隆抗體專利的年度分布（公開年）

注：專利公開存在滯后現(xiàn)象，近2年數(shù)據(jù)僅供參考

　　從單克隆抗體專利的發(fā)明人所在地區(qū)分布來看，美國位居第一，依次是日本、中國（近年來，我國的數(shù)量正不斷攀升）、德國和韓國。美國是目前單克隆抗體專利申請的主要國家，也是抗體藥物研發(fā)領(lǐng)域的主要力量。目前市場上絕大部分的抗體藥物均由美國的制藥公司研發(fā)生產(chǎn)。此外，從單克隆抗體專利保護(hù)區(qū)域來看，專利布局量排名前幾位的國家分別為美國、日本和中國，可見，這三個國家的市場廣闊并具有很大的發(fā)展?jié)摿Α?/span>

　　從單克隆抗體專利的專利權(quán)人（申請人）的分布來看，專利量較大的主要以歐美大型制藥企業(yè)為主，排名靠前的羅氏、諾華、杜邦、賽默飛世爾、安進(jìn)、葛蘭素史克等都是世界領(lǐng)先的生物醫(yī)藥企業(yè)，這也表明各大生物醫(yī)藥企業(yè)對單克隆抗體的研究都十分重視，因此專利產(chǎn)出也比較多。

　　就單克隆抗體專利的國際分類來看，25%的專利集中于C12Q1/00（包含酶或微生物的測定或檢驗方法），20.7%的專利集中于C12N15/00（變或遺傳工程；遺傳工程涉及的DNA 或RNA，載體(如質(zhì)粒)或其分離、制備或純化），12.4%的專利集中于G01N33/00（借助于測定材料的化學(xué)或物理性質(zhì)來測試或分析材料）。可見目前在單克隆抗體研究方面，全球的目光多集中于抗體的檢驗、分離純化等方面。

　　目前，我國有百余家企業(yè)在做開展單抗藥物的研發(fā)，除了中信國健、賽金生物、百泰生物、海正藥業(yè)等一些老牌企業(yè)外，近幾年還涌現(xiàn)出了很多新興企業(yè)，包括麗珠單抗、信達(dá)生物、百濟(jì)神州、嘉和生物以及和恒瑞醫(yī)藥等，通過自研、合作開發(fā)等形式研發(fā)治療性單克隆抗體產(chǎn)品。特別是近兩年，服務(wù)抗體藥物開發(fā)的CRO/CMO公司（藥明康德和中美奧達(dá)等）開始出現(xiàn)，標(biāo)志著新興的抗體產(chǎn)業(yè)在我國已初現(xiàn)雛形。從近十年我國單克隆抗體專利數(shù)量變化趨勢可以看出，我國相關(guān)專利的公開總量呈現(xiàn)飛速增長，尤其是2010年之后，增長尤為明顯。目前，中國單克隆抗體有效專利占44.35%，失效專利占27.98%，審中專利占27.66%。

中國單克隆抗體專利的年度分布（公開年）

　　從我國單克隆抗體不同技術(shù)領(lǐng)域?qū)＠康哪甓确植记闆r來看，近年我國在C12Q1/68、C12N15/11等技術(shù)領(lǐng)域的專利數(shù)量呈現(xiàn)平穩(wěn)上升態(tài)勢（2016和2017年的數(shù)據(jù)可能存在滯后現(xiàn)象，因此不作為主要參考），這也足以見得我國對單克隆抗體開發(fā)重視度的加強(qiáng)和支持力度的不斷加大。

中國單克隆抗體專利的技術(shù)領(lǐng)域年度分布

　　中國單克隆抗體專利申請量排名前十的專利權(quán)人主要以高校和科研機(jī)構(gòu)為主，其中中國農(nóng)業(yè)大學(xué)、浙江大學(xué)和中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院在該領(lǐng)域的專利數(shù)量排名靠前。從排名前五位的專利申請人專利量的年度分布情況來看，各機(jī)構(gòu)呈現(xiàn)不同的增長趨勢，如中國農(nóng)業(yè)大學(xué)和浙江大學(xué)近十年的專利公開數(shù)量一路上漲，可見近年來上述機(jī)構(gòu)重視單克隆抗體領(lǐng)域的發(fā)展加大該領(lǐng)域的經(jīng)費(fèi)投入，上海博德基因開發(fā)有限公司專利申請總量居于首位，但專利申請集中在2000年左右，尤其是2000年當(dāng)年申請量超過2000件，但2004年至今沒有一件專利繼續(xù)申請。

　　江蘇省經(jīng)濟(jì)繁榮、優(yōu)勢研發(fā)資源豐富，為單克隆產(chǎn)業(yè)的發(fā)展奠定了堅實的基礎(chǔ)。從近幾年江蘇省單克隆抗體專利數(shù)量變化趨勢可以看出，江蘇省相關(guān)專利的公開總量呈現(xiàn)逐年增長態(tài)勢。就區(qū)域分布而言，目前江蘇省單克隆抗體的主要科研機(jī)構(gòu)和公司大多集中于南京市、蘇州市和無錫市，從專利數(shù)量來看，排在第一位的南京市的單克隆抗體領(lǐng)域的專利數(shù)量約是排名第二的蘇州市的2倍。

　　從年度專利量分布來看，近幾年來公開的專利量總體呈現(xiàn)增長態(tài)勢，其中南京市和蘇州市的專利量增長最為明顯。無錫市的單克隆抗體領(lǐng)域主要是在2009和2010年開始發(fā)展起來的，同年，OriGene公司與無錫（馬山）生物醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)外包區(qū)共同籌建了“無錫單克隆抗體有限責(zé)任公司”，按照規(guī)劃，無錫單克隆抗體有限責(zé)任公司兩年內(nèi)生產(chǎn)規(guī)模將達(dá)到年產(chǎn)單克隆抗體2萬個，成為全球最大試劑型單克隆抗體研制基地。

江蘇單克隆抗體專利的地級市年度分布

　　從江蘇省各機(jī)構(gòu)在單克隆抗體領(lǐng)域的技術(shù)分布情況來看，大部分機(jī)構(gòu)的研究主要集中在C12Q1/68 (包含酶或微生物的測定或檢驗方法；其所用的組合物或試紙；這種組合物的制備方法；在微生物學(xué)方法或酶學(xué)方法中的條件反應(yīng)控制——包括核酸)技術(shù)領(lǐng)域。具體來看，各機(jī)構(gòu)的研究重點差別較大，如南京醫(yī)科大學(xué)、南京農(nóng)業(yè)大學(xué)、江蘇省農(nóng)業(yè)科學(xué)院、江蘇省家禽研究所和揚(yáng)州大學(xué)較為重視C12N15/11（突變或遺傳工程；遺傳工程涉及的DNA或RNA片段）領(lǐng)域的單克隆抗體研究。

　　目前，全國有100多家企業(yè)在做開展單抗藥物的研發(fā)，除了中信國健、賽金生物、百泰生物、海正藥業(yè)等一些老牌企業(yè)外，近幾年還涌現(xiàn)出了很多新興企業(yè)，包括麗珠單抗、信達(dá)生物、百濟(jì)神州、嘉和生物以及和恒瑞醫(yī)藥等，通過自研、合作開發(fā)等形式研發(fā)治療性單克隆抗體產(chǎn)品。特別是近兩年，服務(wù)抗體藥物開發(fā)的CRO/CMO公司（藥明康德和中美奧達(dá)等）開始出現(xiàn)，標(biāo)志著新興的抗體產(chǎn)業(yè)在我國已初現(xiàn)雛形。

通過單克隆抗體的專利分析，我們發(fā)現(xiàn)，單克隆抗體技術(shù)的發(fā)展與DNA重組技術(shù)、抗體庫技術(shù)等的發(fā)展有著密切的關(guān)系，目前專利申請量經(jīng)過兩個快速增長期之后處于相對穩(wěn)定狀態(tài)。近年來，我國的單克隆抗體專利申請量增長十分迅速，并且還處于快速增長期。國內(nèi)已經(jīng)形成了北京、上海、西安三大單克隆抗體研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化基地。

　　江蘇省在單克隆抗體領(lǐng)域的專利主要來自高校和研究機(jī)構(gòu)，產(chǎn)業(yè)化發(fā)展還相對欠缺，從專利涉及的內(nèi)容看，目前單克隆抗體專利的內(nèi)容主要是關(guān)于其化學(xué)性質(zhì)、制備等的研究。蘇州市是江蘇省生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主體，單克隆抗體專利產(chǎn)出在2013年以后增長迅猛。已經(jīng)形成在工業(yè)園區(qū)生物納米園、高新區(qū)醫(yī)療科技產(chǎn)業(yè)園、吳中生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地等公共技術(shù)服務(wù)平臺為載體，以中科院蘇州納米所、蘇州醫(yī)工所等高端科研院所為技術(shù)支撐的良性發(fā)展態(tài)勢。