QbD，即質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(Quality by Design)，該理念始源于20世紀(jì)70年代Toyota為提高汽車(chē)質(zhì)量而提出的創(chuàng)造性概念，并經(jīng)過(guò)在通信、航空等領(lǐng)域的發(fā)展逐漸形成；而對(duì)于制藥行業(yè)，這一理念首先出現(xiàn)在ICH Q8中：“A systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasizes product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk managemen，是一套系統(tǒng)的、基于充分的科學(xué)知識(shí)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的研發(fā)方法，從預(yù)先確定的目標(biāo)出發(fā)，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解以及工藝控制”。2005年FDA開(kāi)始了對(duì)FDA的積極倡導(dǎo)和推動(dòng)。

QbT(質(zhì)量源于檢測(cè))

QbT全稱(chēng)“Quality by Testing”，即質(zhì)量源于檢測(cè)，認(rèn)為質(zhì)量通過(guò)檢測(cè)注入到產(chǎn)品中的，產(chǎn)品的質(zhì)量依賴(lài)于最終的檢測(cè)而完成，其基本控制框架參見(jiàn)下圖1。

圖1：QbT系統(tǒng)控制質(zhì)量的框架圖

在這個(gè)系統(tǒng)中，產(chǎn)品的質(zhì)量保證主要通過(guò)以下幾個(gè)步驟完成：

①原料檢測(cè)；

②活性成分生產(chǎn)；

③固定的制劑生產(chǎn)工藝；

④中間體(過(guò)程中物質(zhì))檢測(cè)；

⑤最終的成品檢測(cè)。

其中，起始原料的檢測(cè)主要包括原料藥(活性成分)的檢測(cè)和輔料的檢測(cè)，對(duì)于這些原料，一般而言只需要符合生產(chǎn)商、FDA或其它標(biāo)準(zhǔn)(如藥典USP)要求即可被采用，但一般不會(huì)對(duì)其作進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，所以生產(chǎn)商為了降低風(fēng)險(xiǎn)一般也會(huì)制定一個(gè)更嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，但嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)具體來(lái)源或許自己也說(shuō)不清，所以，后續(xù)若原料藥若有點(diǎn)變化，可能會(huì)導(dǎo)致制劑生產(chǎn)商通過(guò)變更途徑提交補(bǔ)充申請(qǐng)文件。

制劑成品的質(zhì)量保證也是通過(guò)檢測(cè)評(píng)估確定的，看檢測(cè)結(jié)果是否符合生產(chǎn)商和FDA的標(biāo)準(zhǔn)要求，如果不符合，則藥品報(bào)廢；而引起失敗的根本原因始終未理解透。一批失敗后，生產(chǎn)商在未理解失敗原因基礎(chǔ)下仍冒險(xiǎn)繼續(xù)生產(chǎn)，直到發(fā)現(xiàn)失敗根本原因并將其解決；或者FDA批準(zhǔn)相關(guān)可接受標(biāo)準(zhǔn)修訂(如放寬部分標(biāo)準(zhǔn)限度)的補(bǔ)充申請(qǐng)，同時(shí)前期“失敗”的批次重新得以合格。

同時(shí)，為了保證制劑中間體符合FDA已批準(zhǔn)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)商要檢測(cè)大量的中間體(如混合均勻度BU、片子硬度)。生產(chǎn)商不允許隨意更改批記錄中的生產(chǎn)參數(shù)，也不允許更改任何生產(chǎn)過(guò)程，除非他們已向FDA發(fā)起補(bǔ)充申請(qǐng)變更并獲得FDA的批準(zhǔn)；為此，F(xiàn)DA面臨了大量的CMC補(bǔ)充申請(qǐng)變更，如在2005年至2006年期間，F(xiàn)DA仿制藥辦公室收到了超過(guò)3000份的CMC補(bǔ)充申請(qǐng)。

QbT理念下很多參數(shù)等都是固定的，固定不變(或不靈活)的生產(chǎn)過(guò)程和大量的檢測(cè)樣品是確保產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵手段，同時(shí)它還要求生產(chǎn)過(guò)程的一致性。總之，因?qū)φ麄€(gè)研發(fā)方案和生產(chǎn)方案的認(rèn)識(shí)度不高，產(chǎn)生了一套死板、靈活度不高的可接受標(biāo)準(zhǔn)，而很多產(chǎn)品本身是符合臨床要求的，卻因這套死板的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)而被禁止放行?；蛘呱a(chǎn)商選擇向FDA發(fā)起補(bǔ)充申請(qǐng)以修訂相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。另一方面，生產(chǎn)商對(duì)自己產(chǎn)品中所用到的原料藥、輔料認(rèn)識(shí)不深，對(duì)生產(chǎn)工藝也認(rèn)識(shí)不深，無(wú)法識(shí)別哪些性質(zhì)或參數(shù)或步驟是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素；而這些關(guān)鍵信息也無(wú)法正確地向FDA審評(píng)官傳遞，致使FDA審評(píng)官只能采取保守的方式。

鑒于這種監(jiān)管模式，所有的產(chǎn)品質(zhì)量保證似乎僅與檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，而未考慮到消費(fèi)者的風(fēng)險(xiǎn)；這種監(jiān)管模式，致使生產(chǎn)商和審評(píng)官在低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品上花費(fèi)太多時(shí)間和資源，而對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的產(chǎn)品而言，花費(fèi)的時(shí)間和資源則是不夠的，可以說(shuō)，這種監(jiān)管模式產(chǎn)生了所有產(chǎn)品的資源平分的后果，而事實(shí)上有些產(chǎn)品或許不需要那么多資源，而有些產(chǎn)品需要更多的資源。例如，對(duì)于審評(píng)官而言，他們認(rèn)為，對(duì)于劑型相對(duì)復(fù)雜的產(chǎn)品而言(如調(diào)釋制劑、經(jīng)皮給藥制劑)或者是治療窗狹窄的產(chǎn)品，與其它劑型產(chǎn)品(如口服固體速釋制劑)在審批差異上不明顯，而事實(shí)上劑型復(fù)雜的產(chǎn)品或治療窗狹窄的產(chǎn)品可能某些方面需要更深入的研究，而普通產(chǎn)品可能無(wú)需花太多時(shí)間去研究影響不大的地方。

綜上所述，傳統(tǒng)的產(chǎn)品質(zhì)量保證模式歸結(jié)于生產(chǎn)過(guò)程的不靈活性和依賴(lài)產(chǎn)品的檢測(cè)把控；而對(duì)于在保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下如何提高產(chǎn)品的有效性和產(chǎn)品生產(chǎn)的高效性的問(wèn)題上，則關(guān)注不多，甚至壓根就沒(méi)關(guān)注。所以，若對(duì)于工藝或劑型復(fù)雜的產(chǎn)品而言，在放大過(guò)程中的關(guān)鍵點(diǎn)不能很好的被識(shí)別。產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)也是依靠一批或多個(gè)批次的數(shù)據(jù)檢測(cè)而建立的。

QbD(質(zhì)量源于設(shè)計(jì))

ICH Q8中指出：產(chǎn)品的質(zhì)量無(wú)法通過(guò)檢驗(yàn)賦予，而是通過(guò)設(shè)計(jì)賦予的，認(rèn)識(shí)這一點(diǎn)非常重要。ICH Q6A中強(qiáng)調(diào)了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)“Specifications”的角色：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一項(xiàng)重要的質(zhì)量指征，它由生產(chǎn)商提出和論證，由管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)并作為批準(zhǔn)產(chǎn)品的依據(jù)。因此，其決定性作用的是生產(chǎn)商，而非FDA的批準(zhǔn)。

QbD是一個(gè)系統(tǒng)的、科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動(dòng)的藥物開(kāi)發(fā)方法，從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計(jì)，是對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解；這意味著藥品從研發(fā)的開(kāi)始階段就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量，包括處方設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)工藝路線(xiàn)的選擇和確定等。QbD是站在病人角度識(shí)別產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并將其轉(zhuǎn)化為藥品開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)的控制因素，主要包括以下幾個(gè)步驟：

①確定目標(biāo)藥品質(zhì)量概況QTPP

②設(shè)計(jì)并開(kāi)發(fā)處方和生產(chǎn)工藝，并對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)、理解和改進(jìn)過(guò)程

③識(shí)別關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQAs、過(guò)程參數(shù)和變量來(lái)源

④結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)管理建立適當(dāng)?shù)目刂撇呗?/span>

圖2：QbD框架圖

上圖2是QbD的框架圖，與QbR不同的是，QbD認(rèn)為，產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立應(yīng)是結(jié)合臨床相關(guān)的、并結(jié)合產(chǎn)品自身的性能而預(yù)先設(shè)計(jì)和控制生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，藥品質(zhì)量的保證是依賴(lài)于對(duì)處方工藝的理解和控制的一套系統(tǒng)的研究方法，而最終產(chǎn)品的檢測(cè)只是為了保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致，而非用于保證生產(chǎn)過(guò)程一致或過(guò)程控制一致。所以，基于QbD理念而建立的標(biāo)準(zhǔn)一般都是合理的、嚴(yán)格可控的。

目前我們的含量設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)與QbD的理念非常相似，通常，除了個(gè)別產(chǎn)品因臨床原因而設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)為95% - 105%，我們一般會(huì)設(shè)定產(chǎn)品的含量可接受標(biāo)準(zhǔn)為90% - 110%，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)并不會(huì)因?qū)嶋H獲得的檢測(cè)數(shù)據(jù)而發(fā)生改變：即使大部分的檢測(cè)數(shù)據(jù)集中于98% - 100%，我們?nèi)詴?huì)將含量的可接受標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為90%-110%。但是，另一方面，對(duì)于溶出的可接受標(biāo)準(zhǔn)，我們似乎又是按照QbT的理念而設(shè)定的。在溶出標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定過(guò)程中，我們主要是以實(shí)驗(yàn)室批量數(shù)據(jù)或小批量數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，一心尋求具有區(qū)分力的溶出曲線(xiàn)，而忽視了(或較少關(guān)注)溶出曲線(xiàn)與藥物在體內(nèi)行為的相關(guān)性。按照QbD的理念，溶出曲線(xiàn)的建立應(yīng)盡可能反應(yīng)出藥物在體內(nèi)的行為。對(duì)于BCS I和III類(lèi)的口服固體速釋制劑而言，其體內(nèi)的吸收限制步驟取決于藥物的吸收過(guò)程，而具有快速溶出特征的藥物不是其體內(nèi)的限制步驟，因此，它們的可接受標(biāo)準(zhǔn)可以比實(shí)際獲得的檢測(cè)數(shù)據(jù)寬。同理，對(duì)于BCS II和IV藥物，則需要謹(jǐn)慎地選出一個(gè)盡可能反應(yīng)出體內(nèi)環(huán)境的溶出條件和可接受標(biāo)準(zhǔn)。

雜質(zhì)(或降解產(chǎn)物)的可接受標(biāo)準(zhǔn)是藥品的又一個(gè)CQAs，安全性是其標(biāo)準(zhǔn)建立的底線(xiàn)。根據(jù)QbD理念，雜質(zhì)的可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)其定量限或生物安全等級(jí)(為四個(gè)等級(jí)，其中I危害最低)為基礎(chǔ)，而非根據(jù)實(shí)際檢測(cè)得到的實(shí)驗(yàn)記錄或批記錄而定。某些雜質(zhì)的可接受標(biāo)準(zhǔn)也可參考參比制劑RLD而建立(可參考文章ANDA：基于FDA對(duì)雜質(zhì)要求的思考)。

據(jù)悉，上藥集團(tuán)信誼藥廠(chǎng)為了申報(bào)海外注冊(cè)，有兩個(gè)項(xiàng)目運(yùn)用了QbD。有資料表明，一個(gè)項(xiàng)目原來(lái)用傳統(tǒng)方法一直不能穩(wěn)定地控制質(zhì)量，一次合格率低，采用QbD后，生產(chǎn)的50批產(chǎn)品，一次合格率達(dá)到了100％。所以長(zhǎng)期來(lái)看，實(shí)施QbD可以有效的增加藥品質(zhì)量的合格率和質(zhì)量穩(wěn)定性，從而降低生產(chǎn)成本。因此，QbD的理想狀態(tài)是一個(gè)三贏結(jié)果：對(duì)于生產(chǎn)者來(lái)說(shuō)，可以減少監(jiān)管壓力和降低生產(chǎn)成本；對(duì)于監(jiān)管者來(lái)說(shuō)，可以在不犧牲質(zhì)量的前提下減小監(jiān)管壓力；對(duì)于病人來(lái)說(shuō)，可以獲得有效的藥物，產(chǎn)品質(zhì)量有更好的保證。

在藥物的研發(fā)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立過(guò)程中，QbT和QbD遵循的是完全不一樣的理念：QbT理念下的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是建立在一系列小批量數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的，如果這些數(shù)據(jù)可接受，則為其設(shè)定相應(yīng)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，并要求后續(xù)每個(gè)生產(chǎn)批次的檢測(cè)結(jié)果符合這些標(biāo)準(zhǔn)要求，通過(guò)合格的檢測(cè)結(jié)果來(lái)確保終產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)過(guò)程的一致性；QBD理念下建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不要求每批都檢測(cè)，因?yàn)樗臉?biāo)準(zhǔn)是在對(duì)處方工藝的理解或足夠的過(guò)程控制證明基礎(chǔ)上而建立的，更具有靈活性。

QbD理念的實(shí)施需要企業(yè)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程要做出很深入的研究，同時(shí)也需要在硬件上做些投入，而目前中國(guó)企業(yè)都在“搶批文”，企業(yè)沒(méi)有時(shí)間、精力、資金進(jìn)行這種詳細(xì)、深入的研究，似乎不做QbD也能活，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)的、發(fā)展的角度來(lái)看，使用QbD理念的企業(yè)能走得更遠(yuǎn)。

參考資料

1. ICH Q6A中文版和英文版

2. ICH Q8中文版和英文版

3. Pharmaceutical Quality by Design: Product and Process Development, Understanding, and Control

4. QbD被認(rèn)為是國(guó)際商機(jī)通道 獲FDA積極推動(dòng)