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免疫療法為晚期腫瘤治療帶來(lái)了革命性的創(chuàng)新，但隨之而來(lái)的與免疫治療相關(guān)的不良事件也引起了廣泛關(guān)注。近日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》就免疫治療相關(guān)不良事件發(fā)表了綜述。該綜述主要針對(duì)免疫治療的不良事件，提出了十個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題，并作相應(yīng)的探討。 免疫療法是通過(guò)增強(qiáng)患者的免疫系統(tǒng)以對(duì)抗疾病，近些年逐步應(yīng)用到腫瘤治療領(lǐng)域，并已經(jīng)成為多種癌癥治療的新選擇。在眾多癌癥免疫治療策略中，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法表現(xiàn)尤為突出，其原理是通過(guò)阻斷免疫的內(nèi)在下調(diào)子如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）和程序性細(xì)胞死1（PD-1）或其配體（程序性細(xì)胞死亡配體1，PD-L1）來(lái)增加抗腫瘤免疫力。目前已獲FDA批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物見(jiàn)表1。 表1 FDA批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物 | 藥物 | 免疫檢查點(diǎn) | 適應(yīng)癥 | | Ipilimumab | CTLA-4 | 黑色素瘤 | | 納武單抗Nivolumab | PD-1 | 黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌，腎細(xì)胞癌，肝細(xì)胞癌，經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，頭頸鱗狀細(xì)胞癌，尿路上皮癌，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌 | | 帕姆單抗Pembrolizumab | PD-1 | 黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌，經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，頭頸鱗狀細(xì)胞癌，尿路上皮癌，胃癌，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的實(shí)體瘤 | | Atezolizumab | PD-L1 | 非小細(xì)胞肺癌，尿路上皮癌 | | Avelumab | PD-L1 | 默克爾細(xì)胞癌，尿路上皮癌 | | Durvalumab | PD-L1 | 尿路上皮癌 |
免疫檢查點(diǎn)阻斷在增加免疫系統(tǒng)的活性的同時(shí)會(huì)出現(xiàn)炎癥性的副作用，即所謂的“免疫相關(guān)不良事件（AE）”。雖然任何器官系統(tǒng)都可能受到影響，但免疫相關(guān)不良事件最常涉及胃腸道，內(nèi)分泌腺，皮膚和肝臟。有時(shí)也會(huì)偶爾涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺部系統(tǒng)、肉骨骼系統(tǒng)和血液系統(tǒng)（圖1）。免疫相關(guān)不良事件的處理需要多學(xué)科共同協(xié)作。 
圖1 可能受免疫相關(guān)不良事件影響的器官 目前，尚無(wú)前瞻性臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛟谠O(shè)計(jì)階段就能夠定義免疫相關(guān)不良事件的有效處理原則，因此，處理臨床實(shí)踐中出現(xiàn)的不良事件也是“百花齊放”。正因如此，一些專業(yè)組織和專家也正在積極努力，力求形成處理免疫相關(guān)不良事件的共識(shí)。本文著重討論在接受免疫治療過(guò)程中遇到不良事件的10個(gè)最常見(jiàn)問(wèn)題和相應(yīng)策略，總結(jié)見(jiàn)表2。 表2 免疫檢查點(diǎn)阻滯治療患者相關(guān)不良事件管理的十問(wèn)和十答 | 十問(wèn) | 十答 | | 1：為什么會(huì)出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件（AEs）？ | 確切原因未知，但應(yīng)當(dāng)與免疫檢查點(diǎn)在維持自身免疫平衡的過(guò)程中起著重要作用有關(guān)。轉(zhuǎn)化研究表明，免疫相關(guān)不良事件可能涉及T細(xì)胞，抗體和細(xì)胞因子的反應(yīng)。 | | 2：目前常規(guī)處理方法？ | 目前尚無(wú)前瞻性的試驗(yàn)確證最佳的治療方法，以下建議主要來(lái)自專家共識(shí)。免疫抑制方法用于減少暫時(shí)性的炎癥。通常選擇糖皮質(zhì)激素作為一線免疫抑制劑。如果糖皮質(zhì)激素最初不起作用，可以使用額外的免疫抑制劑。 | | 3：通常什么時(shí)候會(huì)發(fā)生免疫相關(guān)AEs？ | 免疫相關(guān)AEs通常在治療的最初幾周至幾個(gè)月內(nèi)開(kāi)始；但也可能隨時(shí)發(fā)生，也有些在治療中斷后仍會(huì)發(fā)生。皮膚不良事件通常最先出現(xiàn)。 | | 4：為什么僅發(fā)生在一部份患者身上？ | 僅在某些患者中發(fā)生免疫相關(guān)AEs的原因尚不清楚。一些研究正在探索種系遺傳和宿主微生物等因素是否與AEs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。 | | 5：免疫相關(guān)AEs與免疫治療療效相關(guān)么？ | 免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生與療效相關(guān)或無(wú)關(guān)的報(bào)道均有。發(fā)生免疫相關(guān)的AE，也不一定有治療的獲益。但某些特定AE（如白癜風(fēng)）的發(fā)生可能與療效相關(guān)。 | | 6：免疫相關(guān)AEs的處理是否會(huì)降低免疫治療療效？ | 是否接受免疫相關(guān)AEs的免疫抑制處理，患者預(yù)后并無(wú)差異。即使接受免疫抑制來(lái)處理AEs，也可能獲得持續(xù)的免疫治療療效。 | | 7：免疫抑制處理免疫相關(guān)AEs是否會(huì)產(chǎn)生其他副作用？ | 使用糖皮質(zhì)激素可能發(fā)生的副作用（例如，高血糖，水腫，焦慮、醫(yī)源性腎上腺功能不全）。接受免疫抑制處理是后續(xù)治療中機(jī)會(huì)性感染的危險(xiǎn)因素。 | | 8：免疫相關(guān)不良事件后重新開(kāi)始免疫治療是否安全？ | 回顧性研究顯示在一類免疫藥物（例如抗CTLA-4）中出現(xiàn)免疫相關(guān)AEs的患者在另一類免疫藥物（例如抗PD-1）治療期間不一定會(huì)再次發(fā)生AEs。第二次接受免疫治療的安全性可能取決于首次免疫相關(guān)AEs的嚴(yán)重程度。 | | 9：解決不良事件后是否需要重新開(kāi)始治療？ | 回顧性數(shù)據(jù)表明，對(duì)免疫治療反應(yīng)良好的患者，如因免疫相關(guān)AEs而停止治療，通常會(huì)保持良好的反應(yīng)。是否有必要重新開(kāi)始免疫治療則需要前瞻性的研究數(shù)據(jù)支持。 | | 10：對(duì)于出現(xiàn)免疫相關(guān)AEs的高?；颊?，免疫治療還安全嗎？ | 出現(xiàn)免疫相關(guān)AEs的高危患者（如治療前已經(jīng)存在自身免疫疾?。匀豢赡苁芤嬗诿庖咧委?。免疫治療的受益不受年齡的影響，因此不能單獨(dú)將年齡作為接受免疫治療的排除標(biāo)準(zhǔn)。 |
Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med 2018;378:158-68. 28個(gè)腫瘤相關(guān)臨床試驗(yàn)招募患者
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