上世紀(jì)初德國的Albert?Niemann和Ludwig?Pick描述了一組常染色體隱性遺傳的溶酶體脂質(zhì)貯積病，表現(xiàn)為組織細(xì)胞內(nèi)酸性鞘磷脂沉積、肝脾腫大，伴或不伴有神經(jīng)系統(tǒng)受累，把這樣一組疾病命名為尼曼匹克病（Niemann-Pick?disease，NPD）。上世紀(jì)50年代，Crocker和Farber觀察到NPD在發(fā)病年齡和臨床表現(xiàn)方面差異很大，又結(jié)合其分子生物學(xué)特征，把NPD分為A、B、C和D四型。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和診斷水平的進(jìn)步，目前已知A型和B型均是由于SMPD1基因突變導(dǎo)致其編碼的酸性鞘磷脂酶（ASM）活性下降或缺失，引起溶酶體內(nèi)酸性鞘磷脂沉積，所以又合稱為酸性鞘磷脂酶缺陷病。NPD?C型（NPC）和D型是由于NPC1或NPC2基因突變所致，主要病理改變是組織細(xì)胞內(nèi)大量游離膽固醇沉積。NPC病變常累及神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)臟器官，臨床表現(xiàn)有明顯的異質(zhì)性，易被誤診、漏診，近年來對NPC的認(rèn)識有了明顯進(jìn)展，國內(nèi)報(bào)告的病例也逐漸增多，該文將從NPC的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制和診斷、治療方面作一綜述，旨在加強(qiáng)臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

NPC病人常有肝、脾、肺、骨髓等內(nèi)臟器官和廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)受累，因發(fā)病年齡不同，病變累及范圍不一致，臨床表現(xiàn)有很大的異質(zhì)性，一般發(fā)病年齡越早，病情越重，嚴(yán)重的在新生兒期發(fā)病，短期內(nèi)即可引起死亡，成人發(fā)病可以表現(xiàn)為慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性病。典型病例常首先表現(xiàn)為全身受累，如新生兒期出現(xiàn)的膽汁淤積性黃疸，嬰兒期或兒童期出現(xiàn)的肝脾腫大或單純的脾臟腫大，然后影響到神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)小腦、腦干、基底節(jié)和大腦皮層等部位受累的癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)主要包括：快速眼動異常、共濟(jì)失調(diào)、辨距不良、構(gòu)音障礙、吞咽困難和進(jìn)行性癡呆，癡笑猝倒發(fā)作、癲癇發(fā)作、聽力損害和肌張力障礙也比較常見，最具特征性的表現(xiàn)是垂直性核上性眼肌麻痹（vertical?supranuclear?gaze?palsy，VGSP），癡笑猝倒發(fā)作是因突然的肌張力喪失，不能維持立位姿勢而跌倒，不伴有意識障礙，也是NPC特異性癥狀之一。

臨床常根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)受累情況進(jìn)行分類或區(qū)分疾病的嚴(yán)重程度，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)越早，病情越重，進(jìn)展越快，預(yù)后也越差。按神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)的年齡，NPC又分為：（1）新生兒型（起病年齡<>：常表現(xiàn)為腹水、膽汁淤積性黃疸和肝脾腫大；嚴(yán)重的肝功能損害使患兒多在6個月內(nèi)死亡，本型可不表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。（2）早期嬰幼兒型（起病年齡2個月至<>：肝脾腫大常見；從8-9個月開始出現(xiàn)肌張力低下，繼而出現(xiàn)運(yùn)動功能喪失、痙攣和震顫；多數(shù)患兒在5歲前死亡。（3）晚期嬰幼兒型（起病年齡2-6歲）：起病前智力運(yùn)動發(fā)育基本正常，逐漸出現(xiàn)輕微的寬基底步態(tài)，進(jìn)而出現(xiàn)明顯的共濟(jì)失調(diào)、肌張力不全、精神發(fā)育倒退；1-2年后出現(xiàn)VGSP，如伴有嚴(yán)重癲癇則意味著預(yù)后不良，常在7-12歲死亡；（4）青少年型（起病年齡6-15歲）：VGSP是最典型的體征之一；其他癥狀包括動作笨拙、學(xué)習(xí)障礙、猝倒發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)和行走困難，半數(shù)患兒伴有癲癇，晚期構(gòu)音障礙和吞咽困難惡化，大多在20歲前死亡；（5）青春期和成人型（起病年齡 >15歲）：隱匿起病，精神癥狀早于運(yùn)動和認(rèn)知癥狀出現(xiàn)，包括妄想、幻聽或幻視等。

除神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)外，其他系統(tǒng)受累癥狀主要是脾臟腫大或肝脾腫大，肝功能損害，脾功能亢進(jìn)引起的血小板減少、貧血等；還可以出現(xiàn)間質(zhì)性肺病和反復(fù)呼吸道感染，可能與肺部巨噬細(xì)胞吞噬功能降低，泡沫細(xì)胞沉積有關(guān)，但嚴(yán)重的肺部病變少見。典型NPC病人常有內(nèi)臟器官、神經(jīng)系統(tǒng)和精神方面聯(lián)合受累的表現(xiàn)（表 1）。

NPC是一種常染色體隱性遺傳的溶酶體脂質(zhì)貯積病，根據(jù)致病基因不同又分為 NPC1和NPC2兩個亞型， 其中NPC1占95%，NPC2目前僅報(bào)道30余例，兩者在病理變化及臨床表現(xiàn)方面無明顯區(qū)別。D型也是由于NPC1基因突變所致，這類病人主要見于加拿大Nova?Scotia省阿卡迪亞人的后裔，目前已歸類于NPC1。NPC1基因位于18q11.2，全長56?kb，編碼區(qū)包含25個外顯子，編碼1種大分子跨膜蛋白，該蛋白位于晚期胞內(nèi)體和溶酶體膜上，含13個跨膜結(jié)構(gòu)域，其中位于胞內(nèi)的類固醇感應(yīng)區(qū)和富含半胱氨酸的指環(huán)結(jié)構(gòu)為其重要的功能區(qū)。NPC2基因位于14q24.3，全長13.5?kb，編碼區(qū)包含5個外顯子，編碼1種小分子的可溶性蛋白，位于晚期胞內(nèi)體和溶酶體的基質(zhì)內(nèi)，這兩種蛋白對膽固醇有很強(qiáng)的親和力，主要功能是在溶酶體和晚期胞內(nèi)體中轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇和其他酯類，共同調(diào)控膽固醇的外流，維持膽固醇和其他酯類在細(xì)胞內(nèi)的動態(tài)穩(wěn)定，但具體作用機(jī)制還不是很清楚。至今已發(fā)現(xiàn)300余種NPC1和NPC2基因序列變異（http://www.hgmd./ac/index.php），基因突變類型和臨床表型有一定的相關(guān)性，發(fā)生在類固醇感應(yīng)區(qū)的錯義、無義或移碼突變，對NPC1蛋白的功能有更大的影響，趨于出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床表型，但NPC同胞發(fā)病也可以出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)，說明臨床表型尚受其他機(jī)制的調(diào)控。近些年國內(nèi)報(bào)道的NPC病人逐漸增多，中國人發(fā)生的NPC突變類型與歐洲研究的突變熱點(diǎn)（p.I1061T）不一致。

正常情況下低密度脂蛋白（LDL）通過泡飲作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在晚期胞內(nèi)體和溶酶體中被溶酶體酸性脂肪酶水解而釋放出游離膽固醇，再經(jīng)NPC2和NPC1蛋白的交替轉(zhuǎn)運(yùn)，到其他細(xì)胞器或細(xì)胞膜上被利用，這兩種蛋白的功能下降或缺失會引起細(xì)胞對游離膽固醇的處理和利用障礙，是NPC發(fā)病的始動環(huán)節(jié)。在非神經(jīng)組織中游離膽固醇的沉積可繼發(fā)性引起神經(jīng)鞘磷脂、鞘糖脂和鞘氨醇等的沉積，而在神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)引起的繼發(fā)性改變主要為神經(jīng)節(jié)苷脂的沉積（GM2、GM3），這些脂類成分的沉積共同參與了NPC發(fā)病的病理生理過程。近來的研究表明，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)成分的失衡會影響自噬溶酶體的形成，從而影響細(xì)胞對受損細(xì)胞器和有凝聚傾向蛋白的自我清理功能，細(xì)胞的這種自噬功能是維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素，自噬功能缺陷是發(fā)生肝損害和神經(jīng)變性的主要原因之一。脂分解代謝和細(xì)胞自噬功能是相互關(guān)聯(lián)的，兩者受同一種機(jī)制調(diào)控，脂分解代謝障礙，膽固醇外流受阻會影響細(xì)胞的自噬功能，自噬功能缺陷又會加重脂類在細(xì)胞內(nèi)的沉積，形成惡性循環(huán)，是NPC發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。動物實(shí)驗(yàn)中NPC1突變大鼠的溶酶體和胞內(nèi)體中鞘氨醇沉積影響細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性和膜上離子通道的功能，引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的下降，細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡會引起膽固醇、鞘磷脂和鞘糖脂等的流出障礙，所以鈣穩(wěn)態(tài)的失衡在NPC的發(fā)病過程中起重要作用。還有證據(jù)顯示脂質(zhì)沉積后導(dǎo)致的線粒體功能障礙和抗氧化酶活性下降等將引發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，這種異常的氧化應(yīng)激反應(yīng)在NPC病人肝細(xì)胞損傷和神經(jīng)元凋亡的病理生理過程中起重要作用。由于以上的病理生理變化，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)脂類成分大量沉積，結(jié)果影響了神經(jīng)元樹突的形成和導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，數(shù)量逐漸減少，這種影響最先出現(xiàn)在小腦的浦肯野細(xì)胞，逐漸進(jìn)展而累及基底神經(jīng)節(jié)、海馬細(xì)胞和大腦錐體細(xì)胞等。最近動物實(shí)驗(yàn)表明大鼠的小腦浦肯野細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞NPC1缺失后，突觸前膜的自發(fā)電位活動和興奮性信號的輸入性傳導(dǎo)受到明顯影響，病理結(jié)果提示NPC1-/-大鼠神經(jīng)元的變性從神經(jīng)末梢開始，進(jìn)而逆行累及到神經(jīng)元胞體。成年大鼠在敲除NPC1基因后將發(fā)生神經(jīng)變性，發(fā)生神經(jīng)變性后的NPC1-/-大鼠，再轉(zhuǎn)入NPC1基因能夠阻止神經(jīng)變性的繼續(xù)進(jìn)展，以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示NPC1缺失是神經(jīng)變性的獨(dú)立影響因素。

皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)Filinpin染色發(fā)現(xiàn)異常的游離膽固醇沉積或行NPC基因檢查發(fā)現(xiàn)致病性突變可以明確診斷NPC，基因檢查也可用于產(chǎn)前診斷。

骨髓涂片或脾穿刺活檢找到尼曼匹克細(xì)胞（泡沫細(xì)胞）和/或海藍(lán)組織細(xì)胞為NPD的組織學(xué)特征之一，可以作為快速篩查的方法，但不是所有NPC病人均可找到，骨髓涂片發(fā)現(xiàn)泡沫細(xì)胞也不能作為確診NPC的依據(jù)，一般來講NPC病人出現(xiàn)了典型的泡沫細(xì)胞，說明疾病已經(jīng)對病人造成了嚴(yán)重的影響，大都伴有巨脾、血小板減少、骨髓浸潤和明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。血生化檢查可以有LDL、高密度脂蛋白（HDL）降低和甘油三酯升高，尤以HDL降低更常見，并與NPC的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，其他常見的異常指標(biāo)還有外周血白細(xì)胞減少、貧血和血小板降低，肝功能損害和肌酶升高等也較常見，但均為非特異性改變。

頭顱核磁共振或頭顱CT檢查，在晚期病人可以見到不同程度的腦萎縮表現(xiàn)。腹部超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)不同程度的脾腫大或肝脾腫大。

近來的研究發(fā)現(xiàn)NPC病人血清中羥固醇（膽固醇的氧化產(chǎn)物）明顯升高，今后有可能作為篩查NPC病人的特異性標(biāo)記物。

NPC診斷需全面詳細(xì)的了解病史，細(xì)致的體格檢查，特別注意神經(jīng)系統(tǒng)的特異性表現(xiàn)，如VSGP、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙和吞咽困難等。NPC臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，因發(fā)病年齡和就診時間不同，每個具體病人的表現(xiàn)可以有很大差異，當(dāng)病人出現(xiàn)表1中的某一組癥狀時，需高度懷疑為NPC。

VSGP是NPC特征性表現(xiàn)之一，如再合并脾腫大或共濟(jì)失調(diào)要高度懷疑本病，癡笑猝倒發(fā)作是NPC另一個特異性表 現(xiàn)， 雖較VSGP少見，但若合并有脾腫大等其他表現(xiàn)時，也強(qiáng)烈提示為NPC。新生兒期出現(xiàn)難以解釋的并持續(xù)存在的膽汁淤積性黃疸時應(yīng)考慮到NPC，嬰幼兒出現(xiàn)發(fā)育遲滯是非特異性癥狀，如果運(yùn)動里程發(fā)育落后、精細(xì)動作不協(xié)調(diào)，合并脾臟腫大或快速眼動異常，是早期診斷NPC的指征，但是沒有脾臟腫大也不能除外NPC。

確診NPC仍需在培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)異常沉積的游離膽固醇或NPC（NPC1或NPC2）基因檢查發(fā)現(xiàn)致病性突變。

NPC的鑒別診斷主要是酸性鞘磷脂酶缺陷病、戈謝病等其他脂質(zhì)沉積性疾病（表2）、先天性新生兒肝炎和其他原因引起的新生兒膽汁淤積性黃疸，較大的兒童還要與其他原因引起的小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙、猝倒、核上性眼肌麻痹相鑒別。青少年與成人發(fā)病多表現(xiàn)為精神癥狀和認(rèn)知損害，要與阿爾茲海默病、額顳癡呆和精神分裂癥區(qū)別。

NPC目前尚無有效的治療方法，以對癥治療為主，采用綜合治療方法，改善病人的神經(jīng)功能和生存質(zhì)量。

美格魯特是目前唯一在歐洲、澳大利亞和日本等國家批準(zhǔn)用于治療NPC的特效藥物，經(jīng)長期隨訪觀察和隊(duì)列研究證實(shí)，美格魯特可以穩(wěn)定并改善 NPC病人的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，延長預(yù)期壽命，為避免神經(jīng)系統(tǒng)損害繼續(xù)加重，NPC病人應(yīng)在確診后盡早給予美格魯特治療。該藥主要的不良反應(yīng)為胃腸不適、腹瀉和體重下降，堅(jiān)持用藥一段時間后可逐漸減輕。

抗氧化劑維生素E在動物實(shí)驗(yàn)中能延緩NPC大鼠浦肯野細(xì)胞的丟失和神經(jīng)變性的發(fā)生，臨床上已用于NPC病人的治療。

吞咽障礙是NPC病人致死的原因之一，對出現(xiàn)吞咽困難的病人，應(yīng)給予粘稠的流質(zhì)飲食或通過胃造瘺術(shù)攝入食物，避免發(fā)生吸入性肺炎并保證充足的營養(yǎng)供應(yīng)。

其他對癥治療方法還有：應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥物改善NPC病人的癡笑猝倒發(fā)作，抗膽堿藥物減輕病人的肌張力障礙和肢體不自主抖動。

隨著對NPC發(fā)病機(jī)制的深入研究，又不斷開發(fā)出新的藥物，目前研究較多的藥物為羥丙基-β-環(huán)糊精，在動物實(shí)驗(yàn)中可部分替代NPC1和NPC2的功能，并通過調(diào)節(jié)乙酰輔酶A?；D(zhuǎn)移酶活性促進(jìn)膽固醇酯化，減少游離膽固醇的沉積，可以改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及肝臟損害，但具體作用機(jī)制還不清楚，尚未應(yīng)用于臨床。

其他治療方法還包括：脾切除適用于非神經(jīng)型NPC有脾功能亢進(jìn)者；異基因造血干細(xì)胞移植治療NPC已有成功的報(bào)道；轉(zhuǎn)基因療法目前尚處于動物實(shí)驗(yàn)階段。

中國當(dāng)代兒科雜志  2015年5月第17卷第5期