D. F. Archer, D. W. Sturdee, R. Baber, et al. CLIMACTERIC 2011;14:515–528.

呂淑蘭   譯

引言

世界各地的女性和學者均普遍認為，潮熱是更年期最有特點也最令人苦惱的癥狀。潮熱和盜汗統(tǒng)稱為血管舒縮癥狀（vasomotor symptoms，VMS），因為其伴發(fā)于血管的先舒張和后收縮。潮熱發(fā)生的確切機制尚不明確，可能與雌激素水平降低導致下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞受到影響有關(guān)。激素補充治療（hormone replacement therapy，HRT）包括單獨雌激素治療和雌孕激素聯(lián)合治療，是潮熱最有效的治療方法。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)因子（selective estrogen receptor modulators，SERMs）具有拮抗雌激素的作用，例如他莫昔芬和雷洛昔芬，因此服用此類藥物用于治療乳腺癌的女性也會遭受潮熱的困擾。盡管女性健康研究（Women' s Health Initiative，WHI）發(fā)布的研究結(jié)果使得人們對HRT安全性的擔憂增加，女性及其用藥顧問對HRT的療效失去信任，事實上HRT仍是VMS最有效的治療方法，對于很多女性而言，可以安全便捷地改善其生活質(zhì)量。

潮熱可能發(fā)生在白天或者晚上的任何時間，可能是自發(fā)的，或是繼發(fā)于一系列日常情況，例如尷尬、周圍環(huán)境溫度的突然改變、壓力、酒精、咖啡或者其他熱飲。對于潮熱的主觀感覺因人而異，多種多樣，但通常表現(xiàn)為突然感到熱或者暖，同時伴有出汗、皮膚變紅、心悸等。大部分潮熱的感覺起始于上半身，然后向上或向下播散，但很少波及全身。這種感覺可能持續(xù)30秒到60分鐘，平均3~4分鐘（因為潮熱并非短暫事件，術(shù)語“hot flush”優(yōu)于“hot flash”）。大多數(shù)女性的潮熱會持續(xù)1年以上，癥狀持續(xù)的中位時間約為4年。有些女性的潮熱從最后一次月經(jīng)之后一直持續(xù)20年甚至更久。

潮熱對生活質(zhì)量的影響相當大，且常被低估。潮熱可能妨礙工作、日常生活和睡眠，導致疲勞、注意力不集中、沮喪，這些都會影響家庭生活、性生活質(zhì)量和人際關(guān)系。作為圍絕經(jīng)期標志性的癥狀和導致世界各地圍絕經(jīng)期女性生活質(zhì)量下降的主要原因，這篇文章旨在總結(jié)關(guān)于血管舒縮癥狀的研究進展，提高人們對血管舒縮癥狀的關(guān)注。

全球發(fā)生率
盡管不同種族和不同文化背景的女性間癥狀的發(fā)生情況及所需治療存在很大差異，但世界各個地區(qū)的女性均會發(fā)生血管舒縮癥狀。最近的調(diào)查顯示，在具有相同文化背景和不同文化背景的女性之間，VMS有很大差別（表1）。通過以下數(shù)據(jù)可見，VMS的發(fā)生率在歐洲為74%，美國為38%，加拿大為36%，拉丁美洲為50% ~68.9%，亞洲為22.1% ~ 63.1%。

由于影響VMS的因素很多，因此每項研究中其患病率不同不足為奇。這可能是由于研究設(shè)計、研究對象的選擇、樣本量大小、診斷和篩查工具的不同所致。VMS有多種表現(xiàn)，反映出其受到諸多因素的共同影響，例如基因、飲食、身體變化、藥物、文化背景、個人經(jīng)歷和教養(yǎng)等。
 
中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用機制
恒溫動物核心體溫的調(diào)節(jié)機制是當體溫達到閾值上限時出汗散熱，達到閾值下限時寒顫產(chǎn)熱。閾值之間為熱中性區(qū)，體溫處于熱中性區(qū)不需要啟動體溫調(diào)節(jié)（出汗、寒顫）。潮熱發(fā)生后機體散熱，是因為核心體溫超過了熱中性區(qū)的閾值上限。

大部分女性發(fā)生潮熱之前，核心體溫都有小幅度的升高，而其熱中性區(qū)卻大幅度變窄。中樞去甲腎上腺素能活化水平增加，導致熱中性區(qū)變窄，具有潮熱癥狀的女性，其中樞去甲腎上腺素能活化水平較無癥狀者高。事實上有癥狀與無癥狀女性間的外周雌激素水平?jīng)]有差別，表明中樞的作用機制進一步得到有關(guān)文獻報道的支持，即可樂定，一種α2-腎上腺素能受體激動劑，可以通過減少中樞交感神經(jīng)的興奮性從而減少潮熱的發(fā)生，而育亨賓，一種α2-腎上腺素能受體拮抗劑，可以通過增加中樞交感神經(jīng)的興奮性而激發(fā)潮熱（圖1）。

潮熱在睡眠時發(fā)生得更頻繁，但潮熱/盜汗與睡眠干擾之間的關(guān)系尚不明確。Freedman及其同事發(fā)現(xiàn)，潮熱發(fā)生于后半夜醒來之后，而這些人在前半夜會因為一些因素誘發(fā)盜汗。后半夜的快動眼睡眠（rapid eye movement，REM）較多，REM會抑制體溫調(diào)節(jié)效應(yīng)器的反應(yīng)性，從而導致包括出汗、外周血管舒張在內(nèi)的潮熱的發(fā)生。研究顯示，睡眠過程中，心率變異性交感神經(jīng)激活亦與潮熱的發(fā)生有關(guān)。

假設(shè)潮熱的觸發(fā)信號源自下丘腦前方的視交叉前區(qū)（POA）。近期的研究在一組絕經(jīng)后女性中應(yīng)用血氧水平依賴功能性MRI檢查測量神經(jīng)元活性，得到的數(shù)據(jù)并不支持此假設(shè)。在可被發(fā)覺的潮熱發(fā)生之前，觀察到髓質(zhì)和皮質(zhì)前額葉和島葉的活動增加。皮質(zhì)前額葉和島葉的活動繼發(fā)于髓質(zhì)活動之后的數(shù)秒鐘。因此，潮熱發(fā)生之前，髓質(zhì)的活動可能反映了某種通路中與體溫調(diào)節(jié)事件起源相關(guān)的最早期活動。相反，隨后的皮質(zhì)前額葉和島葉的活動可能與皮膚電傳導顯示的潮熱相關(guān)因素有關(guān)，反映了體溫調(diào)節(jié)事件。

血管反應(yīng)性的作用
當核心體溫升高時，交感神經(jīng)控制外周血管應(yīng)答，膽堿能神經(jīng)興奮，刺激汗液的產(chǎn)生，通過蒸發(fā)和血管舒張帶走熱量。交感神經(jīng)系統(tǒng)可以應(yīng)答來自皮膚傳感器和下丘腦的刺激。至今仍不清楚乙酰膽堿是通過直接作用導致血管擴張，還是通過旁分泌血管舒張物質(zhì)，如內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的一氧化氮所介導。

血管是由一層內(nèi)皮細胞排列而成。血管內(nèi)皮只有一層細胞的厚度，內(nèi)皮細胞在神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的刺激下產(chǎn)生一氧化氮等血管舒張物質(zhì)。內(nèi)皮的完整性很重要，受到破壞的內(nèi)皮細胞不能以同樣的方式產(chǎn)生相應(yīng)的血管舒張物質(zhì)，內(nèi)皮細胞功能障礙會誘發(fā)心血管疾病，也和粥樣斑塊的形成相關(guān)。

月經(jīng)周期、低雌激素狀態(tài)和發(fā)熱都會引起體溫的生理性變化，并且體溫存在晝夜節(jié)律變化。潮熱是由于血管舒張，皮膚血運增加，繼而發(fā)生皮膚變紅、出汗等。潮熱通常只局限于軀干、頭部和頸部，較少發(fā)生在周圍其他部位，潮熱發(fā)生的規(guī)律，提示我們它是由多種不同的復雜的機制所形成。通過靜脈閉塞體積描記器對手指和手掌的監(jiān)測，我們已經(jīng)證實在潮熱發(fā)生時，血流運動會增加。尚不能明確以上這些改變是由于交感縮血管神經(jīng)的反應(yīng)性降低，交感膽堿能舒血管神經(jīng)反應(yīng)性增高所致，還是由于非神經(jīng)因素的機制共同作用所致。已經(jīng)證實絕經(jīng)后出現(xiàn)癥狀的女性，其血管擴張的反應(yīng)性明顯高于無癥狀的女性。然而，采用隨機對照設(shè)計在潮熱女性中比較可樂定與安慰劑時，發(fā)現(xiàn)潮熱發(fā)生的差異沒有統(tǒng)計學意義，盡管兩組每天潮熱發(fā)生的次數(shù)及潮熱評分與基線相比均有減少。應(yīng)用文拉法辛（一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）后，皮膚的血運減少，表明5-羥色胺在局部血管反應(yīng)性的調(diào)節(jié)中起重要作用。文拉法辛的這種效應(yīng)是由于外周神經(jīng)系統(tǒng)還是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用而產(chǎn)生，機制尚不明確。

通過對30位絕經(jīng)后女性的調(diào)查顯示，出現(xiàn)明顯潮熱癥狀的女性其心血管危險因素通常異常。目前尚不清楚這兩種機制是如何相互作用在一起的。

總之，出現(xiàn)潮熱的女性，其外周血管的反應(yīng)性增加，盡管中樞控制機制可能起主要作用。

大腦中5-羥色胺和去甲腎上腺素
血管舒縮癥狀是因為體溫調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)障礙，正常的散熱機制被不適當?shù)膯恿恕?strong>VMS的病因可能與5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）的作用有關(guān)。

下丘腦前方的視交叉前區(qū)是控制體溫調(diào)節(jié)的重要區(qū)域。正常核心體溫維持在熱中性區(qū)。當核心體溫超過閾值上限時，刺激通過傳入神經(jīng)傳入視交叉前區(qū)，傳出神經(jīng)產(chǎn)生散熱效應(yīng)，例如血管舒張和出汗。當核心體溫低于體溫調(diào)節(jié)閾值下限時，外周血運減少，產(chǎn)生寒戰(zhàn)效應(yīng)。上述假設(shè)是出現(xiàn)VMS癥狀的絕經(jīng)后女性，其熱中性區(qū)大幅變窄，核心體溫的微小變化都可能觸發(fā)POA的反應(yīng)（圖1）。

VMS最有效的治療方法是雌激素治療。雌激素可以逆轉(zhuǎn)體溫調(diào)節(jié)的功能障礙，因為這種功能障礙是由于雌激素的波動和減少而引起的。雌激素可以升高絕經(jīng)后有癥狀女性的出汗閾值，拓寬熱中性區(qū)。單獨雌激素缺乏不能充分解釋VMS的發(fā)生，因為不直接影響雌激素水平的非激素藥物也可以降低VMS的發(fā)生。

假設(shè)雌激素水平的波動改變了包括NE和/或5-HT在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)沖動的傳遞，從而導致不適當?shù)某龊购统睙徇@一VMS的典型癥狀的出現(xiàn)。雌激素治療可以逆轉(zhuǎn)NE和5-HT的功能障礙。雌二醇可以全面提高NE和5-HT的有效性，還可以增加動物模型中NE/5-HT的分子數(shù)量、密度和受體結(jié)合位點的敏感性。

臨床前研究表明，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的改變可以引起出汗和寒戰(zhàn)發(fā)生的閾值變化，使熱中性區(qū)變窄。在動物模型、健康志愿者及絕經(jīng)期女性中，在可控條件下給予NE/5-HT可以觀察到體溫調(diào)節(jié)功能的改變。在動物模型中，NE主要是通過直接影響POA對散熱的應(yīng)答（血管舒張），從而使體溫下降。5-HT對POA的影響是多樣的：在有些動物模型中，它可以導致核心體溫的下降，然而也有文獻報道，它可以升高核心體溫。總體來說，NE和5-HT對POA的影響具有相反的作用。給予健康的男性志愿者去甲腎上腺素再吸收抑制劑瑞波西汀可以產(chǎn)生降溫的效應(yīng)，提示它可以影響熱中性區(qū)的閾值下限。

對出現(xiàn)潮熱的絕經(jīng)期女性的研究結(jié)論也支持NE和5-HT在VMS中的作用。潮熱發(fā)生時，大腦中NE代謝產(chǎn)物的血液濃度升高，提示大腦中NE水平的急劇升高與潮熱的發(fā)生有關(guān)?？蓸范ǎㄒ环N作用于前突觸的α2-腎上腺素能受體激動劑）可以阻止NE的釋放，從而減少大腦中的NE，提高有癥狀女性的出汗閾值，拓寬其熱中性區(qū)。在一些安慰劑對照試驗中，可樂定減少了潮熱的發(fā)生。α2-腎上腺素能受體拮抗劑育亨賓，可以增加大腦中NE的含量，在有癥狀女性中觸發(fā)潮熱。由此間接地得到結(jié)論，圍絕經(jīng)期的VMS與NE和5-HT的異常調(diào)節(jié)有很大的關(guān)聯(lián)。

生活質(zhì)量
不同圍絕經(jīng)期女性出現(xiàn)的潮熱和盜汗也多種多樣。潮熱/盜汗在西方國家普遍流行，其對女性的影響并非難以承受。由于生理上的不舒適和社交障礙，以及與盜汗相關(guān)的睡眠障礙，約有20% ~ 25%的潮熱/盜汗對圍絕經(jīng)期女性的生活質(zhì)量產(chǎn)生了消極的影響。潮熱/盜汗導致的睡眠和情緒帶來的負面影響嚴重降低了圍絕經(jīng)期女性的生活質(zhì)量。

臨床上評估潮熱/盜汗對生活質(zhì)量的影響最常用的方法是對沮喪和處理問題能力的等級評估。處理問題能力的等級評估可以通過潮熱相關(guān)日常影響量表和潮熱評定量表測量評估。

和處理問題能力相關(guān)的危險因素包括外科手術(shù)所致的絕經(jīng)、兒童時期被忽視或虐待、種族劃分、吸煙、受教育水平低、社會地位、焦慮和沮喪。潮熱/盜汗是緩慢的過程，更可能影響生活質(zhì)量，最近的研究表明，潮熱/盜汗的持續(xù)時間比既往認為得更長。乳腺癌患者有更為嚴重且長期的潮熱/盜汗，造成睡眠障礙和生活質(zhì)量降低，是因為治療導致卵巢功能的急劇下降。

因此，潮熱對生活質(zhì)量的影響依賴于多種因素，包括其發(fā)生的頻率、原因、持續(xù)時間，也與女性的生活方式和對生活質(zhì)量的要求有關(guān)。研究測試了潮熱/盜汗對認知和情感的影響，結(jié)果顯示潮熱/盜汗會令人產(chǎn)生與VMS顯著相關(guān)的效應(yīng)，例如躲避社會活動等消極的想法，而平靜的思緒和行為，例如調(diào)整呼吸、接受這些癥狀、控制過激反應(yīng)等都會減少問題的產(chǎn)生。潮熱/盜汗認知模型描述了心理和社會因素對潮熱/盜汗的影響（見圖2）。沮喪的情緒和消極的信仰和處理問題能力障礙有關(guān)，相應(yīng)地，有問題的潮熱/盜汗會對睡眠、情緒和社交能力產(chǎn)生消極的影響。一旦建立起這種惡性循環(huán)，這些癥狀會對其家庭、生活和社交都產(chǎn)生影響，反過來，影響到這些女性對其癥狀的處理能力。

基于認知行為的心理治療可以緩解這些癥狀，其療效與藥物接近，對生活質(zhì)量的改善有明顯的效果。這些治療致力于幫助女性了解影響潮熱/盜汗的因素，減少觸發(fā)和應(yīng)激，通過使用調(diào)整呼吸節(jié)律以及認知和行為策略來治療潮熱/盜汗，改善睡眠。

血管舒縮癥狀與心血管風險
VMS似乎與較高的氧化應(yīng)激程度，較高的體重指數(shù)、血壓和血脂水平，較低水平的高密度脂蛋白膽固醇，以及較高水平的細胞粘附因子-1相關(guān)，所有均對心血管危險有不利的影響。血管反應(yīng)似乎也與VMS相關(guān)：股動脈血流介導的直徑反應(yīng)證實，與絕經(jīng)前女性和沒有或僅有輕微癥狀的女性相比，中重度潮熱的女性有較小的閉塞后變化幅度。這些結(jié)果表明，VMS會增加女性罹患心血管疾病的風險，因為內(nèi)皮細胞功能障礙會導致血管的反應(yīng)性降低。而沒有潮熱癥狀的女性是否有更好的內(nèi)皮細胞功能，尚不明確。

與冠狀動脈粥樣硬化有關(guān)的頸動脈內(nèi)-中膜厚度也與VMS的發(fā)生有很大關(guān)系，特別是在超重和肥胖的女性中。VMS病史與冠脈鈣化的幾率降低顯著相關(guān)，獨立于傳統(tǒng)的心血管危險因素和其他相關(guān)的協(xié)變量。VMS的嚴重程度不影響結(jié)果，但癥狀持續(xù)的時間越短，鈣化的幾率就越低。絕經(jīng)前期、圍絕經(jīng)期以及絕經(jīng)后早期的潮熱人群研究證實，調(diào)整年齡、種族、心血管危險因素及雌二醇水平后的模型中冠狀動脈和主動脈鈣化更多。最重要的終點是VMS與心血管事件的關(guān)系。臨床和WHI觀察性研究的相關(guān)數(shù)據(jù)總結(jié)如下：冠心病的危險因素在VMS女性中有更為不利的趨勢，早期VMS與腦卒中、總心血管事件和全因死亡率的風險降低相關(guān)，但晚期VMS與冠脈事件和全因死亡率升高有關(guān)。絕經(jīng)很久的女性有較高的冠心病事件發(fā)生風險，這似乎集中在一小部分中重度VMS的女性中。

血管舒縮癥狀與乳腺癌
關(guān)于VMS對乳腺癌發(fā)病風險預測價值的文獻報道很少。最近的一篇文獻報道了更年期癥狀與乳腺癌發(fā)病風險降低的可能相關(guān)性。與未出現(xiàn)絕經(jīng)期癥狀的女性相比，那些出現(xiàn)絕經(jīng)期癥狀的女性罹患浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）和浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma，ILC）的風險減半。這篇報道通過收集基本信息、分析更年期癥狀（潮熱/盜汗、陰道干澀、情緒障礙和失眠）及其嚴重程度，進行病例對照從而獲得結(jié)論。此項試驗研究包括494例IDC患者、307例ILC患者、187例浸潤性導管小葉癌患者和449例對照。具有最嚴重的更年期癥狀的女性其乳腺癌患病風險明顯降低：IDC的比值比（odds ratio，OR）=0.5（95%CI=0.3 ~ 0.7），ILC的OR=0.5（95%CI=0.3 ~0.8）；關(guān)于混合型腫瘤，乳腺癌發(fā)病風險的降低無統(tǒng)計學意義。此風險降低也包括在絕經(jīng)期的各個階段接受HRT治療的女性，以及依據(jù)四分位值定義的體重指數(shù)。注意這些數(shù)據(jù)是基于對VMS女性從確診乳腺癌時起的回顧性數(shù)據(jù)十分重要。這可能產(chǎn)生回憶偏倚。由于作者未使用經(jīng)過驗證的評分系統(tǒng)，并讓女性對三類癥狀的嚴重程度進行評分，因此試驗方法的特異性值得注意。報道中令人驚訝的結(jié)論是即便接受HRT治療，嚴重的VMS與乳腺癌低發(fā)病風險的關(guān)系沒有改變，說明接受HRT且有嚴重VMS的女性乳腺癌的患病風險未增加。

這些數(shù)據(jù)還顯示，潮熱的強度與低水平的內(nèi)源性雌二醇（包括結(jié)合和游離）及雌激素、雌激素受體-α的多態(tài)性和各種酶類代謝產(chǎn)物有關(guān)。另一個有意義的發(fā)現(xiàn)是，在臨床試驗和接受芳香化酶抑制劑治療的女性隊列中，更年期癥狀較重（VMS和關(guān)節(jié)痛）的女性從治療中獲益更多，但這僅關(guān)注于使用激素治療的女性。相似地，由于低雌激素所致骨密度降低也與潮熱的發(fā)生有關(guān)。內(nèi)源性雌激素水平的降低與乳腺癌發(fā)病風險的降低之間的關(guān)聯(lián)性、潮熱癥狀較重的肥胖女性乳腺癌發(fā)病風險增高等結(jié)論仍有爭議。另有證據(jù)表明，鉬靶射線所示的乳腺密度與骨密度之間也有相關(guān)性。我們還了解到，VMS的病因與雌激素水平的波動或者極低雌激素水平有關(guān)。盡管，與乳腺癌相關(guān)的結(jié)論令人興奮，但尚需其他研究確證。

乳腺癌后的血管舒縮癥狀
繼發(fā)于乳腺癌的VMS可能起因于化療導致卵巢功能衰退、年輕女性的內(nèi)分泌治療、年老女性終止HRT或內(nèi)分泌治療。事實上，關(guān)于乳腺癌后繼發(fā)嚴重而持久的VMS的病因尚不明確。保守治療可能有幫助，但不能改善VMS。如果保守治療失敗，也可考慮應(yīng)用非激素類藥物控制VMS，例如可樂定、加巴噴丁和一些抗抑郁藥，由于這些藥物的副作用使其長期服藥的依從性差。

可樂寧，一種α腎上腺素能受體激動劑，短期臨床試驗顯示，與安慰劑相比，50 μg每日2~3次的劑量可適度改善潮熱癥狀。副作用包括便秘、口干和嗜睡。

加巴噴丁，在一項為期12周的臨床試驗中證明，每日900 mg, 可以有效減少54%的潮熱癥狀，安慰劑可以減少29%，主要副作用為嗜睡。

文拉法辛75 mg，去甲文拉法辛50 ~ 100 mg，帕羅西汀20 mg，西酞普蘭10 ~ 20 mg和艾司西酞普蘭20 mg在短期、隨機臨床試驗中均被證實治療潮熱有效（參見后文討論）。副作用一般較輕。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）的應(yīng)用可能通過干擾CYP450酶（特別是氟西汀和帕羅西?。┻M而干預他莫昔芬的代謝。

沒有足夠的證據(jù)證實植物性雌激素、當歸、中藥或黑升麻在治療乳腺癌后更年期癥狀中的療效與安全性，因此這些化合物并不能被推薦。一項隨機對照臨床試驗顯示，每日服用800 IU維生素E亦可降低潮熱的癥狀。針灸治療的療效尚不確定，有少量的小型試驗報告可以獲益，但兩項系統(tǒng)的回顧性研究指出針灸治療的療效較安慰劑并無獲益。

乳腺癌后的激素補充療法可能是恰當?shù)?，尤其是在并無其他更好選擇及患者被告知相關(guān)風險后的情況下。不同的激素補充方案并不影響乳腺癌后激素替代療法的安全性。有研究指出在非乳腺癌的患者中，單純雌激素治療可能較聯(lián)合激素替代治療更安全，并且不同的黃體酮可能有不同的作用。微粒化的孕酮及去氫孕酮可能較合成的黃體酮更安全，但在乳腺癌術(shù)后患者中黃體酮的安全性仍不確定，且未進行大型的隨機試驗。

血管舒縮癥狀的治療
激素治療
HRT是有效控制和治療潮熱/盜汗及其他常見絕經(jīng)期癥狀的方法。在隨機雙盲對照試驗中，與安慰劑相比，HRT可以更加有效地緩解VMS患者的癥狀，同時未發(fā)現(xiàn)其他藥物和治療方式可以有更好的療效。有關(guān)研究雌激素或聯(lián)合孕激素治療質(zhì)量試驗的Cochrane科學綜述中，安慰劑可以有效地使潮熱的發(fā)作頻率和嚴重程度下降57.7%。因此，在研究所有治療方法的有效性時，需要考慮安慰劑的作用。

與安慰劑相比，HRT可以顯著而持久地降低VMS的發(fā)作頻率和嚴重程度。在一項給所有VMS患者口服固定劑量HRT的研究中，有高達90%的參與者治療1個月后癥狀明顯緩解，治療3個月后癥狀完全消失。在研究試驗中，給藥劑量和途徑往往是固定的，但是在臨床治療需要調(diào)整給藥劑量和途徑，以期提高療效和降低副反應(yīng)，如雌激素劑量過高導致乳房疼痛或者在聯(lián)合HRT早期出現(xiàn)子宮出血。

兩個有關(guān)HRT的常見問題應(yīng)該說明。首先，關(guān)于HRT與安慰劑對照的科學綜述顯示，HRT與體重增加不相關(guān)。大約70%的女性體重會在圍絕經(jīng)期增長，只有合理的飲食及適當運動有助于維持理想的體重。其次，WHI長期、隨機研究顯示，子宮切除術(shù)后女性單純服用雌激素7年后其乳腺癌發(fā)病率（8/10 000女性/年）非顯著降低；對于接受雌-孕激素聯(lián)合治療時間在7年以下的女性，其乳腺癌發(fā)病率無明顯增加，只有服用時間在7年以上的女性乳腺癌發(fā)病率（8/10 000女性/年，＜0.1%）才會有統(tǒng)計學意義的升高。

根據(jù)WHI的數(shù)據(jù)，藥物監(jiān)管機構(gòu)建議有嚴重絕經(jīng)癥狀的女性應(yīng)在最短時間內(nèi)采用最低有效劑量的HRT治療。許多研究證實每日0.5 mg的雌二醇，0.3 mg的結(jié)合雌激素（CEE）和14 μg的經(jīng)皮給藥的雌二醇等低劑量和極低劑量治療均可有效減少潮熱/盜汗。

口服HRT會增加血栓發(fā)生風險，但目前尚無證據(jù)表明其他非口服途徑如貼片和凝膠是否不增加血栓風險。孕激素的種類也會影響血栓的發(fā)生風險。有血栓高危因素的患者，如肥胖、血栓史，可考慮非口服途徑給藥。

替勃龍是一種合成類固醇，可以在不同組織中選擇性的模擬HRT的作用，對緩解VMS同樣有效（圖3）。替勃龍不增加乳房密度和觸痛。一項4年的隨訪試驗顯示，替勃龍未增加乳腺癌及血栓栓塞的發(fā)病率，但是它增加了65歲以上患者卒中的發(fā)病率。

單獨服用孕激素，例如炔諾酮，甲地孕酮，醋酸甲羥孕酮（MPA）及微?；S體酮，可以減少潮熱癥狀，但應(yīng)注意其不良反應(yīng)。

所謂“生物等效性激素”或“天然激素”其長期使用的安全性及有效性通常未經(jīng)驗證，應(yīng)該避免使用。在很多國家，局部使用的“生物等效性激素”不經(jīng)過藥品監(jiān)督機構(gòu)的審查，而廠商可以避免檢測其產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性及有效性。

有效地控制絕經(jīng)期癥狀可以提高生活質(zhì)量。對具有絕經(jīng)期癥狀的女性而言，早期的HRT利大于弊，特別是個體化的HRT。更多的相關(guān)信息參見此網(wǎng)址www.menopause.org.au/images/stories/public/docs/Menopause2011.pdf.。

SSRIs、SNRIs和加巴噴丁
許多有絕經(jīng)癥狀的女性不愿選擇HRT或有HRT禁忌證。缺少對絕經(jīng)期VMS發(fā)病機制的了解限制了新型靶向治療的發(fā)展。潮熱的許多非激素治療來源于其他疾病治療過程中的附帶作用。

有些前瞻性研究提示很多藥物對于改善血管舒縮癥狀優(yōu)于安慰劑。總體上來看，這些藥物可以減少50% ~ 60%的潮熱癥狀的頻率及程度，這種程度的改善對于不愿使用激素治療的女性來說是可以接受的，相比之下，標準劑量的雌激素可以減少80% ~ 90%的潮熱癥狀。

SSRIs和SNRIs被用來減少VMS的發(fā)生頻率及程度。去甲文拉法辛作為一種SNRI已進行前瞻性、隨機、安慰劑對照試驗，其治療結(jié)果被認可。4項臨床試驗中有3項表明去甲文拉法辛在改善潮熱癥狀方面優(yōu)于安慰劑。服用劑量為100 mg/d的去甲文拉法辛12周后，VMS發(fā)生的頻率降低65%。去甲文拉法辛治療75%的緩解率為50%，安慰劑為29%，差異具有統(tǒng)計學意義。在去甲文拉法辛100 mg/d治療的第一周會出現(xiàn)明顯的惡心嘔吐。在開始和中止使用去甲文拉法辛時調(diào)整劑量可以減少早期的惡心和嘔吐，同時在研究結(jié)束時減少撤退癥狀。

米氮平是一種5-HT2受體拮抗劑，在嚙齒動物模型中顯示對潮熱治療有效，但是在一項無安慰劑對照試驗中，米氮平僅使乳腺癌女性的潮熱癥狀減少50%，并且由于嗜睡而導致依從性不高。

文拉法辛是一種SNRI，口服75 mg/d緩釋片，在小樣本的受試者中顯示可以有效降低日常生活中潮熱癥狀出現(xiàn)的頻率及嚴重程度。一項前瞻性試驗中氟西汀和西酞普蘭與安慰劑相比在潮熱改善方面無顯著差異，而另一項試驗顯示，帕羅西汀、文拉法辛、氟西汀以及舍曲林較安慰劑更有效。

一些小規(guī)模臨床試驗顯示，中樞抗癲癇藥加巴噴丁與安慰劑相比可以減少潮熱癥狀發(fā)生的頻率以及嚴重程度。兩項試驗使用逐漸加量的方法給予加巴噴丁，從最初的300 mg/d增加到2400 mg/d。另一項關(guān)于加巴噴丁與透皮雌二醇對比的小規(guī)模試驗提示，二者均可改善潮熱癥狀的發(fā)生頻率，且無明顯差異。加巴噴?。?00 mg，3次/日）在減少VMS的頻率及嚴重程度方面與低劑量雌二醇（0.5 mg 普雷馬林或2.5 μg雌激素貼片）同樣有效。文法拉辛（75 mg 緩釋）無直接與雌二醇的對比研究，但在一項交叉試驗中顯示，在改善血管舒縮癥狀方面與加巴噴丁一樣有效，且耐受性更好，但當與HRT比較時，則長期依從性差。

提高大腦中5-HT及NE水平的藥物對VMS有溫和的緩解作用。去甲文拉法辛在墨西哥及臺灣被批準用于治療VMS（100 mg/d），最好采用劑量增加滴定法將嚴重的副反應(yīng)率降至最低，主要是惡心和嘔吐，以及在開始治療的第一周出現(xiàn)的嗜睡，在中止治療前采用向下滴定法將撤退癥狀，如焦慮、抑郁以及情緒化降至最低。

非激素的治療
在發(fā)達國家超過50%的女性選擇使用非處方的方案治療絕經(jīng)期癥狀。這些治療大部分為非激素，但是其中有些，如“生物等效性激素”，包含卵巢和腎上腺激素的混合物，對激素受體有相同的激動作用。這些女性會見不同的藥物推銷員的頻率與看醫(yī)生一樣頻繁，花費在這些非處方治療上的費用也和醫(yī)保藥物相當。我們必須考慮醫(yī)療資源的浪費，這些藥物是否有效以及長期使用存在的潛在風險。

當前這些非激素治療期望可以減輕絕經(jīng)期潮熱的發(fā)生頻率和/或嚴重程度。但是來自國立衛(wèi)生研究院及其他非盈利性機構(gòu)的研究結(jié)果無法證明這些混合性治療的療效優(yōu)于安慰劑，其安全性也無法確認。大型隨機對照試驗沒有提示植物雌激素、紅三葉草異黃酮及黑升麻在改善潮熱癥狀方面優(yōu)于安慰劑。所有主流科研臨床及管理機構(gòu)反對這些激素的處方和使用。

幾乎沒有證據(jù)表明改變飲食習慣、針灸及鍛煉可以改善潮熱癥狀，但是它們可以改善情緒和生活質(zhì)量。規(guī)律運動、體重控制以及避免觸發(fā)潮熱的誘因（例如咖啡及熱源）有助于最大程度地減少潮熱及其影響。冥想、放松、控制呼吸和認知行為治療也可以減少潮熱。最近一些數(shù)據(jù)顯示專注力訓練可能也是治療潮熱的一種有效且耐受良好的干預措施。

其他治療方案
心理干預通過對行為、理解、認知過程（記憶、信念）以及情緒方面的作用來改善絕經(jīng)癥狀。行為干預包括平靜呼吸（慢節(jié)奏深呼吸）、放松肌肉以及生物反饋。前兩項是通過放松過程以期抵消潮熱時出現(xiàn)的交感神經(jīng)興奮。生物反饋被定義為一個訓練個體學會如何為了改善健康狀況而改變生理活動的過程，通常采用以下測量：腦電波、心功能、呼吸、肌肉活動和/或皮膚溫度。在一項對比試驗中，通過皮膚電傳導結(jié)果分析提示平靜呼吸明顯較少潮熱的發(fā)生頻率，但肌肉放松和生物反饋沒有此作用。在安慰劑對照研究中，雖然相關(guān)生化指標（皮質(zhì)醇，去甲腎上腺素等）無明顯改變，但平靜呼吸的這種作用被確認。

針灸
針灸對VMS的作用被廣泛研究，但是這些試驗的質(zhì)量不同。一項關(guān)于針灸治療VMS的隨機對照試驗的綜述提示針灸無明顯的治療效果。Cochrane綜述報告在一項評價真針灸與虛假針灸對VMS的隨機對照試驗中顯示結(jié)果無差異。一項在267名女性中進行的多中心隨機對照試驗提示，針灸配合自我調(diào)理在血管舒縮、睡眠以及軀體癥狀方面的改善優(yōu)于只自我調(diào)理。所以，針灸或許可以改善癥狀，但需要更多高質(zhì)量臨床試驗的支持。

星狀神經(jīng)節(jié)阻斷
星狀神經(jīng)節(jié)（stellate ganglion，SG）是位于鎖骨下的交感神經(jīng)節(jié)，可產(chǎn)生多種不同的臨床效應(yīng)。局麻致使SG阻斷可以用于治療慢性交感神經(jīng)痛；外科手術(shù)阻斷SG，可以減少手汗癥的發(fā)生；SG針灸針被用于傳統(tǒng)的中醫(yī)，以減少交感神經(jīng)介導的癥狀。SG直接連接于大腦的島葉皮質(zhì)，此區(qū)域在潮熱發(fā)生時反應(yīng)活躍。雌激素缺乏可以增加大腦皮質(zhì)層新生神經(jīng)中神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）的濃度，增加大腦中去甲腎上腺素的濃度。在大鼠模型中，這些改變會引起NE的升高，從而引發(fā)潮熱。SG的阻斷可以減少NGF，從而逆轉(zhuǎn)潮熱的進程。

一項對13例伴有嚴重潮熱的乳腺癌患者進行的12周初步研究顯示，潮熱的發(fā)生頻率明顯減輕，極嚴重的潮熱癥狀甚至消失。夜醒也顯示出相同的趨勢。37 ~ 42周后的隨訪發(fā)現(xiàn)10例患者需要在第一次操作后11周進行另一種阻斷治療，癥狀的減輕仍然很明顯。與SG阻斷相關(guān)的并發(fā)癥包括眼交感神經(jīng)麻痹（Horner綜合征）、靜脈或動脈損傷、氣胸以及聲帶麻痹。脈沖射頻或許會造成更持久的星狀神經(jīng)節(jié)的損傷，且與Horner綜合征無關(guān)。

總之，在潮熱的管理中，包括平靜呼吸在內(nèi)的放松治療安全有效，可以用于對激素治療存在禁忌的絕經(jīng)期女性。針灸可能可以改善更年期癥狀，可以試用于對激素治療存在禁忌的女性。在對激素治療存在禁忌的個別病例中，SG阻斷可能是一種有用的治療潮熱的方法。需要更大規(guī)模的對照試驗以量化其對VMS的作用，并評估長期安全性。

放松技術(shù)
放松治療包括身心和行為療法，如體育鍛煉、放松呼吸、漸進式肌肉放松、壓力管理以及絕經(jīng)教育，已經(jīng)被試驗用于治療VMS。

許多替代治療已被試用，例如：按摩、芳香療法、瑜伽等療法很少有高質(zhì)量的研究評估其有效性，需要更多隨機化對照研究以評估療效。種族差異、絕經(jīng)的原因和時期亦影響療法間比較的可靠性。有輕度VMS的女性可以用效果有限的措施。這些措施包括放松療法和身心療法，并得到北美絕經(jīng)協(xié)會的推薦。一項meta分析報導了行為療法和身心療法對VMS的效果。在大量試驗中只有9項符合納入標準。分析包括體育鍛煉、放松呼吸、漸進式肌肉放松、錄音帶放松、壓力管理和絕經(jīng)教育，以及專業(yè)咨詢支持。9項試驗中4項質(zhì)量較低，然而其他研究沒有顯著改善癥狀。

古老的瑜伽已經(jīng)用于各種醫(yī)學問題的研究。瑜伽用于絕經(jīng)癥狀的系統(tǒng)回顧得出，沒有充足的證據(jù)顯示瑜伽是一種治療絕經(jīng)癥狀的有效干預措施，需要進一步的研究證實瑜伽用于絕經(jīng)癥狀的治療是否有特殊的益處。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑
選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）根據(jù)其在組織協(xié)同調(diào)節(jié)蛋白的表達水平分為雌激素受體激動劑和拮抗劑。理想的SERM可以降低骨折的發(fā)生、阻止雌激素受體陽性乳腺癌的發(fā)生、抑制VMS、保護心血管、維持陰道及膀胱的健康和保護子宮內(nèi)膜。所有近來的SERMs的一類作用是不能抑制VMS，實際上與安慰劑相比，它們可以增加VMS。在最近的一項報道中，應(yīng)用巴多昔芬治療的患者（n=245或23%）較安慰劑組（n=124或6.6%）出現(xiàn)更多的潮熱現(xiàn)象。大多數(shù)潮熱為輕到中度，沒有導致研究終止。這些結(jié)果限制SERMs用于絕經(jīng)早期窗口期以外有明顯VMS的女性。與其他SERMs相比，巴多昔芬提供了更優(yōu)的子宮內(nèi)膜保護作用。這使巴多昔芬可以與CEE聯(lián)用來避免雌激素對子宮內(nèi)膜及乳腺的副作用，同時抑制VMS，保持陰道生理功能和骨密度。

安慰劑的作用
客觀測量潮熱發(fā)生的皮膚電傳導監(jiān)視器的使用在圍絕經(jīng)期女性VMS的臨床研究中擁有巨大的潛力。最近的研究表明，患者絕經(jīng)期潮熱的主觀報告容易受到安慰劑的影響。一些早期的文獻報道，安慰劑的影響可以達到10%~36%，在長達1年的臨床試驗中，其影響率高達63%。應(yīng)用自動皮膚電傳導監(jiān)視器客觀記錄生理性潮熱的研究表明，在自動裝置上，有50%的真正潮熱未被記錄。這項發(fā)現(xiàn)對自訴潮熱的準確性作為生理性潮熱頻率的指標提出疑問。一項研究顯示女性的記憶功能障礙與客觀，而非主觀潮熱相關(guān)。同時有主觀和客觀潮熱測量的臨床試驗也證實，客觀的潮熱記錄受安慰劑的影響極小。例如，在一項關(guān)于黑升麻、紅三葉草和CEE/MPA的安慰劑對照臨床試驗中，從基線到12個月，所有試驗組的主觀潮熱均明顯減輕。然而，安慰組客觀潮熱發(fā)生的次數(shù)從基線到12個月的變化幅度為0%，但基線水平和12個月時客觀潮熱發(fā)生次數(shù)的相關(guān)性為0.98。盡管主觀潮熱被認為較客觀潮熱更具有臨床意義，但一項臨床試驗報道，生活質(zhì)量、疲乏及睡眠質(zhì)量方面的改善僅見于客觀潮熱癥狀至少減少50%的女性。總之，潮熱臨床試驗中安慰劑的較大影響以及女性低估真正潮熱的趨勢強調(diào)了臨床試驗中使用流動式皮膚電傳導監(jiān)測儀或微型測濕記錄儀測量客觀潮熱的益處。

與更年期及雌激素缺乏無關(guān)的潮熱
潮熱在女性中常見，仍舊是焦慮情緒的主要來源。除了更年期和雌激素缺乏，還有很多原因會導致潮熱。如同在其他章節(jié)描述的，排除這些原因很重要，尤其對于癥狀不典型及對常規(guī)治療反應(yīng)欠佳的女性。

常見的潮熱有兩大類。最常見的包括自律神經(jīng)系統(tǒng)的激活，即所謂的體溫調(diào)節(jié)性潮熱，表現(xiàn)為潮熱（由于血管舒張皮膚發(fā)紅）及出汗（散熱機制）。另外一種僅表現(xiàn)為血管舒張和皮膚發(fā)紅，是由于內(nèi)源性或外源性血管活性物質(zhì)所致。表2列出了自律性及血管舒張性潮熱的最常見原因。

自律性潮熱，包括典型的更年期潮熱，是由于運動、發(fā)熱及熱暴露，包括食物及飲料、情緒波動及神經(jīng)疾病等這些常見事件所導致。后者是一個龐大的類別，如果自律性潮熱無法解釋，則需要全面的神經(jīng)學研究。這包括腫瘤壓迫第三腦室、脊髓損傷、明確類型的癲癇及頭痛、帕金森病及多發(fā)性硬化。

血管舒張介導的潮熱包括皮膚病如酒渣鼻和藥物。有些食物如果含有辣椒素、硝酸鈉及亞硫酸鹽也會引起血管舒張性潮熱。最有名的引起血管舒張性潮熱的物質(zhì)就是味精，常在中國食物里找到，盡管在一些安慰劑對照研究中，它的作用可能被夸大。對于醛脫氫酶缺乏的人，酒精也會引起潮熱，這在亞洲很普遍。當酒精與戒酒硫、磺脲類、甲硝唑、酮康唑、灰黃霉素等藥物同時使用時也會引起潮熱。

血管舒張性潮熱的主要病因不能僅由病史排除，這使得因5-羥色胺過剩所致的類癌綜合征的研究很重要，其可因24小時尿5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）水平的升高而診斷。肥大細胞增多癥引起組胺和前列腺素的釋放，麻醉藥物和阿司匹林可加重癥狀。嗜鉻細胞瘤可引起潮熱，且與高血壓相關(guān)，常在“攻擊”過程中；可以通過檢測尿中的兒茶酚胺及腎上腺素含量而排除。甲狀腺髓樣癌，因釋放降鈣素，也會導致潮熱，偶爾也會引起甲狀腺功能亢進。釋放血管活性腸肽（VIP）的罕見胰腺腫瘤也會導致潮熱，并伴隨水樣腹瀉和低鉀血癥。其他罕見的導致血管舒張性潮熱的病因包括腎癌、傾倒（短腸）綜合征、結(jié)節(jié)病及支氣管腫瘤。

病情檢查包括詳盡的病史采集和體格檢查，以確定潮熱是自律性還是血管舒張性。如果病史無法解釋自律性潮熱，則需要考慮神經(jīng)學會診。所有患者可能都需要抽血以做全血細胞記數(shù)、肝功及甲狀腺功能測定。血管舒張性潮熱常與胃腸道癥狀相關(guān)，需要檢測24小時5-HIAA、組胺、前列腺素D2和血清類胰蛋白酶以排除類癌綜合征和系統(tǒng)性肥大細胞增多癥，檢測尿中的兒茶酚胺及腎上腺素含量以排除嗜鉻細胞瘤，尤其當患者伴有高血壓及心動過速時。如果未發(fā)現(xiàn)病因，則需要檢查腎臟超聲（腎細胞癌）、血清VIP（舒血管腸肽瘤）、降鈣素（甲狀腺髓樣癌）以及肺影像學檢查（支氣管癌）以排除較為罕見的病因。

結(jié)論
盡管文化和種族背景不同，血管舒縮性癥狀普遍發(fā)生于所有女性中。中到重度的VMS對女性的生活質(zhì)量存在相當?shù)呢撁嬗绊憽?/strong>盡管雌二醇水平與潮熱抑制并無關(guān)聯(lián)，但雌二醇的降低水平與VMS相關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)可能參與了改變大腦體溫調(diào)節(jié)中心熱中性區(qū)，核心體溫的微小改變可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的明顯變化，從而誘發(fā)潮熱。與安慰劑相比，已證明激素補充療法可顯著減少潮熱發(fā)生的頻率和嚴重程度，是用于潮熱/盜汗的最優(yōu)和標準的治療。與安慰劑相比，選擇性5-羥色胺和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑和加巴噴丁已顯示一些療效，但總體療效仍不及激素補充療法。非激素類非處方藥與安慰劑相比沒有任何顯著療效。個體對潮熱癥狀改善的主觀評估對治療結(jié)果有非常大的影響，甚至可導致安慰劑使潮熱癥狀減少50%。但在臨床試驗中，針對潮熱的客觀測量結(jié)果表明激素治療對癥狀的改善有明顯的作用，而安慰劑僅有及其微小的療效。潮熱可能與心血管疾病及乳腺癌有關(guān)，但因這類研究并未經(jīng)過確認，因此暫無肯定的說法。