作者：Rollin 來源：蒲公英

GMP（2010年修訂）中沒有明確給出偏差的定義，但是在第二百五十條：任何偏離生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、物料平衡限度、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)有記錄……。人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）制定的《原料藥優(yōu)良制造規(guī)范指南》中對(duì)偏差的定義為：偏離已批準(zhǔn)的程序（指導(dǎo)文件）或規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的任何情況。這里的“程序”指與藥品生產(chǎn)有關(guān)的一切活動(dòng)，包含人、機(jī)、料、法、環(huán)各個(gè)方面；這里的“標(biāo)準(zhǔn)”指為確保藥品質(zhì)量生產(chǎn)企業(yè)所建立的各種技術(shù)和管理標(biāo)準(zhǔn)，包含但不局限于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析操作標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)GMP第二百四十九條指出：任何偏差都應(yīng)當(dāng)評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。

在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)中，由于廠房設(shè)施、設(shè)備、空調(diào)凈化系統(tǒng)等日常維護(hù)不到位，或者生產(chǎn)、檢驗(yàn)操作人員培訓(xùn)不到位，操作不規(guī)范、文件制定不合理、文件更新不及時(shí)、文件內(nèi)容不完善等均可能產(chǎn)生各種偏離原先設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的偏差，這是真實(shí)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)中正常的現(xiàn)象。這些偏差對(duì)藥品質(zhì)量的影響是不同的，影響較大的甚至?xí)?duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生嚴(yán)重后果而導(dǎo)致報(bào)廢甚至給患者造成損害的風(fēng)險(xiǎn)。

由于偏差管理的概念和要求在我國(guó)GMP管理中自2010年版才開始，限于認(rèn)識(shí)問題，故大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)不愿意暴露在藥品質(zhì)量管理活動(dòng)中存在的欠缺或不足即偏差，對(duì)物料購(gòu)進(jìn)、驗(yàn)收、取樣、生產(chǎn)過程、檢驗(yàn)過程、標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品的使用管理、計(jì)量器具的校驗(yàn)和校準(zhǔn)、環(huán)境溫濕度、壓差、潔凈度（塵埃粒子、微生物限度等）、設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)、清潔消毒、水系統(tǒng)微生物限度等等產(chǎn)生的偏離、生產(chǎn)過程各種標(biāo)準(zhǔn)程序的執(zhí)行及參數(shù)的控制等等產(chǎn)生的偏離不準(zhǔn)確及時(shí)記錄在案，反而故意刪除出現(xiàn)偏差的數(shù)據(jù)，隱瞞管理程序執(zhí)行中的不到位（偏差），對(duì)偏差避而不談。

個(gè)人認(rèn)為，之所以產(chǎn)生這種現(xiàn)象，有一種錯(cuò)誤的認(rèn)識(shí)在誤導(dǎo)管理者，那就是承認(rèn)偏差就等于暴露了缺點(diǎn)，有了偏差說明企業(yè)產(chǎn)品工藝還不成熟，不能正常生產(chǎn)，會(huì)影響GMP審查的結(jié)果。所以盡可能隱瞞生產(chǎn)、檢驗(yàn)及管理過程中出現(xiàn)的偏差，或者僅僅展現(xiàn)記錄一些微小的偏差。

在國(guó)際上，F(xiàn)DA(美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局)和EMEA(歐洲共同體藥物評(píng)審委員會(huì)European Medicinesuation Agency)對(duì)一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)進(jìn)行審計(jì)時(shí)重點(diǎn)則是偏差調(diào)查，一般多從偏差調(diào)查開始入手。沒有偏差記錄的企業(yè)要么是管理非常非常規(guī)范嚴(yán)格，要么是故意忽略生產(chǎn)質(zhì)量管理中的各種偏差，造成實(shí)際和記錄兩張皮的現(xiàn)象。

在實(shí)際現(xiàn)場(chǎng)檢查中，對(duì)于偏差管理的檢查，首先應(yīng)當(dāng)檢查其企業(yè)偏差管理標(biāo)準(zhǔn)文件及相應(yīng)的操作規(guī)程，重點(diǎn)是偏差的分類（GMP第二百四十九條分為重大偏差和次要偏差）、偏差的發(fā)現(xiàn)、偏差的記錄、偏差的調(diào)查和解決以及參與偏差管理的人員是否經(jīng)過相關(guān)的培訓(xùn)和考核。其中偏差的管理標(biāo)準(zhǔn)、操作程序及相應(yīng)的記錄的建立是非常重要的，偏差處理流程的完整性和可操作性決定了偏差能否得到徹底的調(diào)查和有效的管理；也決定了偏差能否在第一時(shí)間被發(fā)現(xiàn)并及時(shí)上報(bào)和記錄。

其次，對(duì)于無偏差的生產(chǎn)企業(yè)的檢查，針對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)看見、或者發(fā)現(xiàn)的每一個(gè)合規(guī)或者不合規(guī)的現(xiàn)象，索取相應(yīng)的文件記錄相對(duì)照，便能發(fā)現(xiàn)偏差的存在和不足，如：

到質(zhì)量部檢查，一個(gè)QC正在進(jìn)行某產(chǎn)品的含量測(cè)定，索取其和該含量測(cè)定有關(guān)的相應(yīng)的管理文件、記錄相互參照，總能發(fā)現(xiàn)其偏差的存在（如對(duì)照品溶液的配制使用和管理是很多企業(yè)管理的薄弱環(huán)節(jié)）。

去車間現(xiàn)場(chǎng)檢查顆粒分裝機(jī)分裝產(chǎn)品的溫度、速度，記下設(shè)備銘牌編號(hào)、設(shè)備顯示的速度和溫度參數(shù)，索取現(xiàn)場(chǎng)崗位操作規(guī)程、工藝規(guī)程、現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)原始記錄，相互參閱，以工藝規(guī)程確定的顆粒灌裝設(shè)備編號(hào)、安裝位置、工藝規(guī)程規(guī)定的灌裝速度、熱合溫度范圍為依據(jù)與現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際、記錄相對(duì)照，很快就發(fā)現(xiàn)偏差的存在（實(shí)際設(shè)備溫度、速度和工藝規(guī)程確定的范圍有差異，國(guó)內(nèi)很普遍）。

參閱有關(guān)資料，一般藥品生產(chǎn)企業(yè)容易出現(xiàn)的偏差問題舉例如下：

文件的使用
（1） 企業(yè)沒有定期更新現(xiàn)行有效版本GMP管理文件目錄給相應(yīng)部門，作為各部門執(zhí)行最新版本的依據(jù)
（2） 崗位現(xiàn)場(chǎng)無有關(guān)最新有效版文件或者現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)過期失效版文件。
（3） 現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)未批準(zhǔn)文件的使用
（4） 使用錯(cuò)誤的文件

SOP/標(biāo)準(zhǔn)/方法
（1）未按照規(guī)定文件的步驟執(zhí)行
（2）須修訂或刪除規(guī)格/方法/步驟（如包含藥典方法的舊版本）

生產(chǎn)記錄/包裝記錄
（1）未按照批記錄或包裝記錄的規(guī)定執(zhí)行
（2）未按照規(guī)定的步驟次序執(zhí)行

生產(chǎn)物料的接收
（1）外包裝損壞或計(jì)量有差異
（2）缺少或錯(cuò)誤標(biāo)簽、或標(biāo)示不完整
（4）缺少要求的封口或溫度監(jiān)控裝置，發(fā)現(xiàn)送貨車溫度條件與所送物料要求的儲(chǔ)存條件不符
（5）未批準(zhǔn)的供應(yīng)商
（6）缺少隨貨通行要求的文件資料

接受物料的取樣
（1）運(yùn)輸包裝有問題或缺陷
（2）貨物或容器損壞
（3）錯(cuò)誤或缺少有關(guān)項(xiàng)目或標(biāo)示（包括供應(yīng)商和企業(yè)內(nèi)部）
（4）缺少必須文件
（5）取樣過程中發(fā)現(xiàn)異物

物料及狀態(tài)控制

（1）使用或準(zhǔn)備，使用的物料未批準(zhǔn)，錯(cuò)誤或已過期

（2）物料標(biāo)示及狀態(tài)不清楚

（3）物料狀態(tài)的改變由非受權(quán)人或未批準(zhǔn)的程序進(jìn)行

（4）使用前發(fā)現(xiàn)已放行的原輔料/半成品有問題

（5）儲(chǔ)存環(huán)境條件測(cè)試超出規(guī)定結(jié)果

生產(chǎn)過程控制參數(shù)

（1）未控制或未監(jiān)控規(guī)定的控制參數(shù)（如混合時(shí)間、溫度、壓力）

（2）未執(zhí)行設(shè)備/儀器測(cè)試參數(shù)

除接受物料外的取樣

（1）取樣頻率低于規(guī)定要求

（2）樣品的取樣數(shù)量未達(dá)到規(guī)定要求

（3）樣品鑒別有問題（樣品測(cè)試前可能混樣、貼錯(cuò)標(biāo)簽）

（4）容器/瓶蓋樣品有問題

（5）不正確的取樣方法

環(huán)境控制

（1）菌落數(shù)不符合標(biāo)準(zhǔn)

（2）高效過慮器泄露或未符合再確認(rèn)要求

（3）壓差不符合標(biāo)準(zhǔn)

（4）溫度或濕度不符合標(biāo)準(zhǔn)

（5）塵埃粒子數(shù)不符合標(biāo)準(zhǔn)

（6）未經(jīng)受權(quán)出入控制區(qū)域或不按規(guī)定著裝

計(jì)量器具校驗(yàn)

（1）在生產(chǎn)、包裝、環(huán)境控制、廠房設(shè)施中使用的設(shè)備/儀器超過規(guī)定的效驗(yàn)周期范圍

（2）設(shè)備/儀器在校驗(yàn)到效期后沒有及時(shí)校驗(yàn)，超過了效期還在使用

（3）崗位使用的臺(tái)秤、電子天平?jīng)]有用標(biāo)準(zhǔn)砝碼進(jìn)行校準(zhǔn)并記錄。

設(shè)備/設(shè)施/計(jì)算機(jī)及系統(tǒng)

（1） 生產(chǎn)設(shè)備、重要的輔助器具或設(shè)備/公用設(shè)施出現(xiàn)故障，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響

（2） 使用未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)或包裝設(shè)備，未使用工藝規(guī)程中規(guī)定規(guī)定的設(shè)備

（3） 將生產(chǎn)或包裝設(shè)備放置于未批準(zhǔn)的位置

（4） 設(shè)備預(yù)防性維護(hù)檢查中發(fā)現(xiàn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況

產(chǎn)量/物料平衡

（1）產(chǎn)出率不符合標(biāo)準(zhǔn)

（2）物料平衡限度不符合規(guī)定

質(zhì)量

（1）批產(chǎn)品不符合要求

（2）處方錯(cuò)誤

（3）產(chǎn)品使用容器、標(biāo)簽錯(cuò)誤

（4）混淆、交叉污染、標(biāo)示錯(cuò)誤

（5）任何確認(rèn)的超標(biāo)結(jié)果不是由于實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤引起的，需要在實(shí)驗(yàn)室之外做進(jìn)一步的超標(biāo)調(diào)查

數(shù)據(jù)記錄/計(jì)算

（1）重要的讀數(shù)或觀測(cè)資料（如溫度觀測(cè)記錄表、混合時(shí)間、稱量確認(rèn)資料）丟失或沒有按要求進(jìn)行必要的記錄或記錄不完全，不能為記錄的修訂提供原始數(shù)據(jù)

（2）注釋不適當(dāng)、不完整或不正確，不能為記錄的修訂提供原始數(shù)據(jù)

（3）計(jì)算錯(cuò)誤可能會(huì)引起或已經(jīng)引起重大質(zhì)量或批次的問題

（4）數(shù)據(jù)錄入錯(cuò)誤（如有效期、復(fù)試日期）

簽字/授權(quán)批準(zhǔn)

（1）重要步驟未得到所要求的簽字批準(zhǔn)

（2）未得到受權(quán)該崗位簽字人的批準(zhǔn)

（3）記錄中的日期或事件與簽名批準(zhǔn)日期不一致，并沒有合理解釋

設(shè)備、區(qū)域消毒/清潔/清場(chǎng)

（1）清場(chǎng)失敗

（2）在批生產(chǎn)前、生產(chǎn)中或生產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)已確認(rèn)的清潔設(shè)備或區(qū)域不符合規(guī)定

（3）要求清潔的設(shè)備、區(qū)域清潔狀態(tài)有問題或已超過清潔有效期

（4）設(shè)備、區(qū)域日常清潔維護(hù)有問題（如害蟲控制問題、生產(chǎn)區(qū)域排水、產(chǎn)品的貯存或停放）

（5）在生產(chǎn)或包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)臟、有灰塵的桶或容器

驗(yàn)證事宜

（1） 未驗(yàn)證的設(shè)備、程序、系統(tǒng)或測(cè)試方法用于生產(chǎn)或相關(guān)操作

（2） 取樣問題（如錯(cuò)誤的編號(hào)或取樣類型）

（3） 未符合驗(yàn)證方案中規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)

（4） 不符合再驗(yàn)證要求

（5） 驗(yàn)證方案在驗(yàn)證前未得到批準(zhǔn)

測(cè)試/實(shí)驗(yàn)

（1）測(cè)試未在規(guī)定的時(shí)間進(jìn)行，如穩(wěn)定性試驗(yàn)

（2）未完成必須的測(cè)試

等等，不一一羅列。實(shí)施偏差管理的主體是人員，如果相關(guān)的人不知道什么時(shí)候做、如何做，那么整個(gè)管理系統(tǒng)也就不存在了。而我國(guó)目前偏差管理的程序的軟件建立并不完善，這直接導(dǎo)致了偏差管理在藥品生產(chǎn)中的弱化和不重視。

偏差的控制對(duì)制藥企業(yè)生產(chǎn)活動(dòng)的質(zhì)量控制有著重要的作用?？刂破罱档土速|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性，體現(xiàn)了質(zhì)量體系的效率，并且有助于企業(yè)的持續(xù)改進(jìn)。藥品的最終質(zhì)量取決于每個(gè)環(huán)節(jié)質(zhì)量職能的落實(shí)和各環(huán)節(jié)之間的協(xié)調(diào)，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)的偏差都可能給質(zhì)量系統(tǒng)帶來風(fēng)險(xiǎn)。這些風(fēng)險(xiǎn)在未查明原因采取糾正措施前始終具有系統(tǒng)性，會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)過程的失控，對(duì)藥品質(zhì)量的影響十分顯著，甚至是破壞性的。

偏差是產(chǎn)生質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的必要條件，藥品生產(chǎn)偏差是質(zhì)量波動(dòng)超出可接受范圍的結(jié)果，研究偏差產(chǎn)生原因和各種累積、共振等效應(yīng)并進(jìn)行分析和采取措施，是降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的最重要的手段。通過對(duì)藥品生產(chǎn)過程實(shí)行內(nèi)部監(jiān)控，使生產(chǎn)過程產(chǎn)生的偏差處于受控狀態(tài)，從而降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性，從而確保產(chǎn)品的最終質(zhì)量。