|
GeneThinkTank 是涵蓋了神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的科普專欄，點擊文末“閱讀原文”可查閱往期文章。  Z 女士，家有多名癌癥患者。 2005年，母親45歲，結(jié)腸癌，手術(shù)、化療； 2006年，舅舅50歲，也被診斷為腸癌； 2009年，母親又查出子宮內(nèi)膜癌，手術(shù)、化療； 2013年，母親去世； 2015年，弟弟33歲，結(jié)腸癌，手術(shù)、化療…… 今年，Z女士終于沒有逃脫這一劫難。腸鏡檢查結(jié)果：右半結(jié)腸癌。 然而，不同于以往得癌的家人立刻就被送去手術(shù)或化療，這次，醫(yī)生在充分了解Z女士的家族史后建議她做了一項結(jié)直腸癌多基因的檢查，“一次性檢測多個與結(jié)直腸癌發(fā)生、治療或預(yù)后有關(guān)的癌基因的變化情況，幫助我們給您制定未來的治療方案，以及評估您其他健康家人的遺傳風(fēng)險?！笔轻t(yī)生對這個檢查的解釋。 半個月后，Z女士收到了這樣一張報告。  Z女士的醫(yī)生對她逐項解釋了結(jié)果的意義，令Z女士無比驚訝的是，僅僅通過對她腸鏡所取的病理組織半個月的檢查，竟可以提供如此多的信息！而這些信息無不昭示著結(jié)直腸癌診斷和治療理念在這些年中因為基因檢測的發(fā)展而發(fā)生的翻天覆地的變革！  1 指導(dǎo)靶向藥物的選擇 Z女士的腫瘤樣本中共檢測到14個基因的16個基因變異。其中，3個基因的變異與靶向藥物相關(guān)，KRAS、FBXW7、APC。提示該患者并非EGFR單抗西妥昔單抗、帕尼單抗的獲益人群。   KRAS基因是表皮生長因子（EGFR）的下游信號通路的重要效應(yīng)分子，其在腸癌中的突變頻率高達(dá)35~45%，是結(jié)直腸癌形成過程中的早期事件，且原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶基因狀態(tài)之間具有很強的一致性。針對該基因的靶向治療（MEK抑制劑曲美替尼、司美替尼等）目前還只是一個美麗的夢。直接抑制KRAS蛋白也很困難，一是因為KRAS蛋白和GTP結(jié)合的比較緊密，且二者經(jīng)常處于一種結(jié)合狀態(tài)；二是KRAS的活性位點缺乏像口袋一樣的藥物結(jié)合區(qū)域。 但是，KRAS基因檢測卻可以指導(dǎo)臨床對EGFR靶向藥物的選擇，KRAS基因狀態(tài)是晚期結(jié)直腸癌患者是否能從靶向EGFR的單抗如西妥昔單抗、帕尼單抗獲益的重要預(yù)測因子。KRAS突變后編碼的異常蛋白不受上游EGFR信號調(diào)控并啟動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而導(dǎo)致EGFR抑制劑西妥昔單抗、帕尼單抗治療無效。因此，NCCN指南推薦，含西妥昔單抗或帕尼單抗的用藥方案僅用于KRAS/NRAS基因野生型患者。  此外，KRAS突變還是西妥昔單抗、帕尼單抗常見的耐藥突變。有文獻(xiàn)報道，西妥昔單抗的長期治療可導(dǎo)致KRAS突變的產(chǎn)生，但停藥后，這一耐藥突變也會慢慢消退，腫瘤細(xì)胞變得重新對EGFR單抗藥物敏感[1]。 Z女士的基因檢測還發(fā)現(xiàn)了FBXW7和APC基因突變。針對前者的依維莫司、替西羅莫司等，以及針對APC的PRI-724等目前尚處在臨床試驗早期階段。 2 預(yù)測免疫治療敏感性 Z女士腫瘤樣本中還檢測到下圖的突變結(jié)果：兩種錯配修復(fù)基因（MMR）MLH1和MSH2突變，以及微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H），這個結(jié)果提示患者對PD-1免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab、Nivolumab治療敏感，是這兩類藥物的適用人群。   眾所周知，以PD-1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑為攻克腫瘤帶來了希望，但是，PD-1單抗在結(jié)直腸癌的嘗試卻一度陷入困境。為什么所向披靡的PD-1單抗在結(jié)直腸癌中鎩羽而歸？ 后續(xù)研究終于發(fā)現(xiàn)，PD-1單抗在一部分具有獨特分子特征的結(jié)直腸癌患者中有療效，即錯配修復(fù)缺陷（dMMR）/MSI-H患者，盡管這類患者在全部結(jié)直腸癌患者中僅占3.5-5%。 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，dMMR/ MSI-H的結(jié)直腸癌患者有其獨特的臨床病理特征：雙峰年齡分布，＜40歲或＞70歲多見，右半結(jié)腸常見（85%），腫瘤分化差、黏液腺癌及印戒細(xì)胞癌多見，異質(zhì)性明顯、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞多見，早期多見。這一成果將結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療又向前推進了一大步，在尚處于起步的免疫治療領(lǐng)域首次實現(xiàn)了精準(zhǔn)。 2017年5月23日，美國FDA批準(zhǔn)PD-1單抗用于治療MSI-H/dMMR亞型的實體瘤患者。這意味著只有具備這一亞型，無論何種實體瘤均可從PD-1單抗治療獲益?；蛟S，免疫治療的精準(zhǔn)化由此拉開了帷幕。  3 遺傳篩查和風(fēng)險評估 鑒于Z女士家中有多名癌癥患者，醫(yī)生懷疑其癌癥具有遺傳性特征。而這項基因檢測證實了醫(yī)生的推測。Z女士攜帶MLH1突變，結(jié)合其家族史等，是典型的林奇綜合征（Lynch綜合征）表現(xiàn)。  Lynch綜合征 Lynch綜合征是一類最常見的遺傳性結(jié)腸癌易感綜合征，有明顯的家族聚集性。與通常的癌癥發(fā)病相比，一般發(fā)病年齡比較輕，而且病情進展比較快，lynch綜合征病人的一個微小的結(jié)腸腺瘤只需2~3年時間即可形成結(jié)腸癌，而散發(fā)性結(jié)腸癌需要6~10年時間。 Lynch綜合征患者，MMR突變個體的相關(guān)腫瘤患病率隨年齡增加而升高。即使成功切除結(jié)腸部位的原發(fā)腫瘤后，也存在再發(fā)其他原發(fā)腫瘤的風(fēng)險，如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、肝膽癌、小腸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、腎盂及輸尿管癌，據(jù)文獻(xiàn)報道，54%~61%的患者會發(fā)生第二種原發(fā)腫瘤，15%~23% 的患者會發(fā)生三種或更多的原發(fā)腫瘤。所以Z女士后續(xù)的隨診中應(yīng)密切監(jiān)測身體其他部位的患癌風(fēng)險。 對于確診的Lynch綜合征，還需關(guān)注其親屬，通過基因檢測，對親屬中的突變攜帶者和非突變攜帶者采取不同的監(jiān)控隨訪計劃。雖然MMR基因的突變是沒有熱點的，但是在一個Lynch綜合征家系中，突變往往是固定的。一個家系中首位被診斷的患者被叫做“先證者”，利用先證者的MMR基因種系突變位點可以對親屬進行種系突變位點檢測來提供遺傳咨詢及風(fēng)險評估。 在本病例中，Z女士攜帶的MLH1胚系致病突變，很可能由其母親遺傳而來，且遺傳給子女的概率為50%，其子女?dāng)y帶者罹患腫瘤的風(fēng)險也將大大增加。 對于Lynch綜合征患者親屬的篩查，NCCN指南建議[2]在20~25 歲開始腸鏡檢查，且每1~2年檢查1次。 基因攜帶機體全部的遺傳信息。隨著基因檢測技術(shù)的提升和擴大應(yīng)用，其正在結(jié)直腸癌的診斷、治療、隨訪等多個環(huán)節(jié)發(fā)揮越來越重要的作用，將為我們的臨床決策提供精準(zhǔn)指導(dǎo)。進行單個基因檢測非常費時費力，而且結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中涉及數(shù)百種基因的改變，因此，最好是能將全部相關(guān)基因做出一個panel，便于檢測。 |
|
|
