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文章來源：中國腫瘤臨床2018年第45卷第1期 引言 甲狀腺癌的臨床發(fā)病率近年來逐年上升，其風險評估和臨床管理方法也隨之發(fā)生變化并不斷完善。國內不同醫(yī)療機構在甲狀腺癌的臨床診療模式和疾病管理存在較大差異，尤其是甲狀腺癌血清標志物的臨床應用方面。 針對于此，中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會組織編寫《甲狀腺癌血清標志物臨床應用專家共識》，旨在幫助和推進各相關臨床機構及專業(yè)人員在甲狀腺癌臨床診療和長期管理方面的規(guī)范化建設，合理應用甲狀腺癌血清標志物，科學輔助甲狀腺癌術前、術后的臨床診斷和評估。 本專家共識就甲狀腺癌血清標志物檢測共提出 14 條推薦條款，鑒于目前國內外可供參考的資料尤其是前瞻性資料有限，疏漏在所難免，也希望專業(yè)人士多提寶貴意見，以便今后定期修訂（推薦分級見表 1，推薦條款見表 2）。  推薦級別的設定標準 本《專家共識》根據循證醫(yī)學證據和專家意見對甲狀腺癌血清標志物臨床應用提出推薦意見，推薦級別如下： 表1 推薦分級 表2 推薦條款 甲狀腺癌血清標志物的臨床實驗室檢測目前多采用免疫學檢測方法，包括甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）和降鈣素（calcitonin，Ctn）。Ctn 為甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）血清檢測標志物，Tg可成為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）血清檢測標志物。抗甲狀腺球蛋白抗體（anti- thyroglobulin antibody，TgAb）是針對 Tg 產生的自身免疫性抗體，血清 TgAb 的存在和量化改變對血清 Tg 值測定有直接影響。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）與部分甲狀腺髓樣癌患者的診斷及臨床進展存在相關性，可與 Ctn 一同應用于甲狀腺髓樣癌的血清測定。 分化型甲狀腺癌（DTC） 1. DTC 術前血清學檢測評估 推薦 1：所有考慮行手術治療的甲狀腺腫瘤患者，術前均應檢測甲狀腺功能且包括血清 TSH 水平（推薦等級：A） 需采取手術治療的甲狀腺腫瘤患者均應檢測甲狀腺功能包括血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平。評估甲狀腺功能有助于幫助外科及麻醉醫(yī)生判斷患者行手術治療的安全性，術前甲狀腺功能的檢測應該作為常規(guī)檢查。對于甲狀腺功能不合格的患者，應酌情進行內科治療，將甲狀腺功能調整至可手術的范圍內。有研究顯示 ［1］，甲狀腺腫瘤患者如 TSH 水平低于正常，其結節(jié)為惡性的比例低于 TSH 水平正常或升高者。因此，TSH 水平在一定程度上對于惡性腫瘤的評估有參考意義，建議常規(guī)檢測。 推薦 2：Tg 不推薦用于甲狀腺腫瘤良惡性的診斷鑒別（推薦等級：E） Tg 是甲狀腺產生的特異性蛋白，由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌。多種甲狀腺疾病均可引起血清 Tg 水平升高，包括 DTC、甲狀腺腫、甲狀腺炎癥或損傷、甲狀腺功能亢進等，目前檢測試劑無法區(qū)分「正常組織源性」和「腫瘤源性」的 Tg，因此血清 Tg 不能鑒別甲狀腺腫瘤的良惡性 ［2-4］。關于術前血清 Tg 檢測對甲狀腺癌診斷及預后影響的價值有待更多研究。 推薦 3：Tg 與 TgAb 可作為甲狀腺癌術前常規(guī)檢測，且建議兩者同時檢測作為初始臨床狀態(tài)及血清學指標基線的評估（推薦等級：A） 術前血清 Tg 高水平可預測其在術后監(jiān)測中具有更好的敏感度，術前 Tg 和 TgAb 基線值檢測，理論上能夠評價 Tg 和 TgAb 在術后評估中的可靠性。Trimboli 等［5］ 針對甲狀腺結節(jié)血清 Tg 水平進行大樣本分析，認為術前血清 Tg 水平可以作為甲狀腺癌初始臨床狀態(tài)評估的指標，應作為術前常規(guī)檢測。專家組建議同時檢測 Tg 與 TgAb 作為初始臨床狀態(tài)及血清學指標基線評估。 2. DTC 術前淋巴結細針穿刺洗脫液中標志物檢測 推薦 4：DTC 術前頸部檢查發(fā)現可疑轉移淋巴結，FNA 洗脫液中 Tg 值測定可作為輔助方法選擇性用于轉移性淋巴結的判定（推薦等級：B） DTC 常見頸部淋巴結轉移，超聲影像、CT 是評估頸部淋巴結轉移的常用方法，但仍有其局限性。部分影像檢查不明確的可疑轉移淋巴結，可使用超聲引導下細針穿刺（fine needle aspiration，FNA）病理學診斷和（或）洗脫液 Tg 值測定輔助診斷［6-7］。如淋巴結細胞學評估證據不足或細胞學診斷與影像學表現不一致時，洗脫液 Tg 具有一定的檢測價值。研究顯示 FNA 聯合洗脫液 Tg 檢測的敏感度、特異性及準確率分別為87.0%、100%和92.2%［8-10］。因此使用細針穿刺洗脫液中 Tg 值測定可作為輔助手段用于淋巴結轉移灶的確定。但 Tg 洗脫液檢測也可能會出現少數假陽性，尤其是在甲狀腺仍存在的情況下檢測中央區(qū)淋巴結 ［11-12］。 生理鹽水中不含 Tg 且臨床最常用，因此建議采用生理鹽水進行穿刺針沖洗形成洗脫液。研究顯示，在血清分離管（促凝管）和肝素抗凝管中 FNA-Tg 水平較普通血清管中有明顯的下降，因此在采集 FNA 穿刺洗脫液時，推薦使用普通血清管。淋巴結 FNA-Tg 檢測試劑與血清 Tg 檢測試劑要求一致，同時使用靈敏度高的試劑，以保證檢測到洗脫液中很少量的 Tg。 3. DTC 術后評估、隨訪中血清學檢測 推薦5：DTC 全甲狀腺切除術后應常規(guī)檢測 Tg 與 TgAb，且選擇同一廠商的 Tg 和 TgAb 檢測試劑，建議連續(xù)檢測用于持續(xù)評估術后復發(fā)風險及治療反應（推薦等級：A） 血清 Tg 在全甲狀腺切除后（特別在放射性碘清甲治療后）可成為分化型甲狀腺癌的腫瘤標志物，其水平高低與患者體內 DTC 瘤負荷存在正相關，可作為評估腫瘤復發(fā)轉移的臨床標志物。但血清學 Tg 檢測受到體內 TgAb 水平的影響，不同臨床研究人群和檢測方法顯示可有 25%～30% 的 DTC 患者首診時發(fā)現 TgAb 陽性 ［13］。為實現精準評估，在檢測患者血清 Tg 的同時應常規(guī)檢測 TgAb。首次檢測時間一般應在術后或清甲后 3～4 周，專家組建議連續(xù)檢測 Tg 與 TgAb，通過其變化趨勢評估腫瘤術后復發(fā)風險及治療反應。 DTC 治療反應分類包括： 1）良好反應：無疾病相關證據，包括無臨床、生化指標，或結構相關證據； 2）生化不完全反應：血清 Tg 或 TgAb 持續(xù)性升高，而缺乏局部病灶存在的證據； 3）結構不完全反應：持續(xù)性或新發(fā)的局部/遠處轉移灶； 4）不確定反應：非特異性生化或結構異常，無法確認良惡性病變?；颊呖捎蟹€(wěn)定的或降低的 TgAb 值，而無確定病灶存在的相關證據。 DTC 的復發(fā)風險和疾病相關死亡率會在疾病臨床病程和治療反應的作用下隨時改變，因此初始的復發(fā)風險分層不能始終不變，而應在隨訪過程中持續(xù)修正 ［14］。全甲狀腺切除術后動態(tài)危險分層匯總總結見表3，4 ［15］。 推薦 6：DTC 行腺葉切除術后，非刺激下 Tg 與 TgAb 檢測可作為治療反應評估基線值，Tg 水平持續(xù)增高則需進一步檢查明確是否存在復發(fā)轉移（推薦等級：B） DTC 行腺葉切除術后，精確評估治療反應的血清 Tg 水平截斷值尚無明確定義。但根據目前可獲得的數據，術后 1 個月行非刺激下血清 Tg 檢測，可作為 Tg 長期隨訪及動態(tài)風險評估的基線值 ［16-17］。非刺激下血清 Tg 水平持續(xù)增高的患者，多存在臨床可見的病灶，建議進一步行影像學檢查以明確病灶［18］ ；穩(wěn)定或下降的非刺激下血清 Tg 值是「無病狀態(tài)」很好的預測指標，其預測準確率可達到 80% 以上 ［19］。DTC 腺葉切除術后動態(tài)危險分層匯總總結見表 5 ［15］。 表3 DTC 患者全甲狀腺切除和清甲后的動態(tài)風險分 表4 DTC 患者僅行全甲狀腺切除后的動態(tài)風險分 表5 DTC 患者僅行甲狀腺腺葉切除術后的動態(tài)風險分層 隨著 Tg 檢測試劑的迭代更新［20］，高敏 Tg（功能靈敏度<0.1 ng l）檢測靈敏度、低濃度范圍敏感度和精密度獲得了很大的提升。高敏="" tg="" 或使「tsh="" 刺激后的="" tg="" 水平」不再常規(guī)用于="" dtc="" 全切術后「良好反應」的評估。tsh="" 抑制治療下="" tg=""> ［16］。 推薦 7：術后持續(xù)監(jiān)測血清 Tg 與 TgAb，對動態(tài)風險分層進行持續(xù)評估，指導 DTC 隨訪方案及治療決策的調整（推薦等級：A） DTC 全甲狀腺切除術后，多數患者術后 1 個月 Tg 濃度達到最低點［20-21］。作為術后早期評價指標及重要的預測因子，血清 Tg 和 TgAb 值可用于指導臨床治療方案選擇。主要指導方案如下： （1）良好反應：應降低隨訪強度和頻率，放寬 TSH 抑制治療目標（正常下限～2.0 mU/L）。全甲狀腺切除術后：低危患者：術后刺激或抑制 Tg<1 ng l，預后可靠。中?；颊撸盒g后=""><1 ng l，預后可靠，但不排除微轉移灶存在。低危和中危患者全甲狀腺切除術后未行碘治療，非刺激下術后=""><1 ng><> ［22］。 （2）生化不完全反應：若 Tg 值穩(wěn)定或逐漸降低，大多可在持續(xù) TSH 抑制治療（0.1 mU/L～正常下限）的前提下繼續(xù)觀察，不推薦立即行探查/預防性手術或碘治療，若 Tg 或 TgAb 不斷升高，則與復發(fā)風險密切相關，應考慮增加隨訪頻率，進行其他檢查或給予可能的其他治療。全甲狀腺切除術后，當抑制或刺激下 Tg 處于 5～10 ng/mL［23-26］，提示治療后碘掃描發(fā)現并確認局部或遠處轉移灶的概率增高。術后 Tg>10 ng/mL 很可能需要其他評估以及治療。但必須引起注意的是，一旦腫瘤發(fā)生去分化或失分化（dedifferentiated），Tg 也可很低或檢測不到。 （3）結構不完全反應：全甲狀腺切除術后 Tg>10～30 ng/mL，影像學檢查顯示疾病持續(xù)存在或復發(fā)，多發(fā)生在初始清甲治療失敗，局部或遠處轉移的患者。結構不完全反應可導致死亡率增加 ［27-28］，因此建議多學科聯合診治。 （4）不確定反應：TSH 抑制治療目標略放寬（正常下限～1.0 mU/L），可通過影像檢查、血清 Tg/TgAb 檢查的檢測結果重新進行治療反應分類評估。影像學及血清 Tg/TgAb 的初始檢查周期為 1～2 次/年，如病情穩(wěn)定可適當延長檢測周期。 推薦 8：TgAb 陽性的 DTC 患者，通過檢測血清 Tg 及 TgAb 水平的變化趨勢，來持續(xù)評估 DTC 患者術后的疾病狀態(tài)（推薦等級：C） 免疫學檢測 TgAb 陽性常指血清 TgAb 值大于人群正常參考范圍的上限。但針對 DTC 術后患者，有學者認為選擇 TgAb 檢測下限作為 TgAb 干擾的陽性截斷值更為合適［29-30］。術前 TgAb 陽性的 DTC 患者在隨訪過程中必須進行 TgAb 水平監(jiān)測。TgAb 作為替代指標，其趨勢比數值更為重要。血清 TgAb 水平持續(xù)下降提示該患者疾病緩解。與此相反，血清 TgAb 水平持續(xù)上升應懷疑可能疾病復發(fā)。血清 TgAb 水平持續(xù)不變被視為無法確定。DTC 全甲狀腺切除術后 TgAb 陽性患者的隨訪建議見圖 1 ［30］。 WBS：全身閃爍掃描顯像；LT4：左甲狀腺素；TSH：促甲狀腺激素；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；TgAb：抗甲狀腺球蛋白抗體； Tg：甲狀腺球蛋白；dxWBS：診斷放射性碘全身顯像；PET/CT：正電子發(fā)射斷層掃描結合計算機 X 射線斷層掃描
甲狀腺髓樣癌（MTC） 1. MTC 術前血清學檢測評估 推薦 9：懷疑甲狀腺惡性腫瘤的患者，術前應常規(guī)檢測血清 Ctn 對 MTC 進行鑒別篩查，Ctn 升高或考慮 MTC 的患者應同時檢測 CEA（推薦等級：B） 一系列前瞻性非隨機研究已經對 Ctn 的使用價值進行了評估，證明常規(guī)血清 Ctn 篩查可以發(fā)現早期的 C 細胞增生和 MTC，從而提高 MTC 的檢出率及總體生存率 ［31-35］。美國 ATA 對于篩查持中立態(tài)度 ［28］，但仍然認可 Ctn 篩查在部分亞組患者中有重要價值。本共識建議對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤，術前常規(guī)行 Ctn 檢測。 專家組同時建議如臨床考慮 MTC，血清 Ctn 和 CEA 基礎值應同時檢測。值得注意的是，少部分 MTC 的患者血清 Ctn 值可在正常范圍內，且有部分晚期 MTC 患者可表現為血清 CEA 明顯升高而 Ctn 相對降低，有學者認為部分低分化的 MTC 也可表現出血清 Ctn 和 CEA 水平正?；蛲瑫r降低的現象 ［36］。因此， 臨床醫(yī)生對于 MTC 的判定評估在參考血清 Ctn 和CEA 的同時，還應充分考慮臨床及病理結果分析。 推薦 10：升高的血清 Ctn 值可反映患者體內 MTC 瘤負荷水平，作為指導 MTC 臨床評估的有力依據（推薦等級：A） MTC 惡性程度較高，淋巴結轉移及遠處轉移更為常見，MTC 原發(fā)和轉移灶的瘤負荷共同決定血清 Ctn 的水平，常呈正相關。臨床醫(yī)師可通過血清 Ctn 水平高低對 MTC 進行臨床評估。有研究表明，當血清 Ctn 值>20 pg/mL 時，淋巴結轉移風險增加，血清 Ctn 值>500 pg/mL 時，遠處轉移的可能性增加［37］。術前血清 Ctn 值<10 pg l ="" 的患者行完整的淋巴結清掃可達到「生化治愈」，其術后="" 10="" 年生存率為=""> ［38］。 推薦 11：確診 MTC 的患者多應行全甲狀腺切除，并參考影像學及血清 Ctn 值對頸部淋巴結轉移和清掃范圍進行初步判斷（推薦等級：B） MTC 淋巴結轉移率高，約 70%～90%，其淋巴結轉移行為與原發(fā)腫瘤灶的大小和位置相關［39-40］。初期甲狀腺切除時需要進行必要的淋巴結清除，可依據 MTC 原發(fā)灶的位置和大小、血清 Ctn 值的結果，對頸部淋巴結轉移概率進行綜合評估。影像技術是評估淋巴結是否存在轉移的常規(guī)手段，術前血清 Ctn 值也能有效輔助判斷淋巴結轉移范圍。研究顯示［41-42］，當血清 Ctn 值分別>50、200、500 pg/mL 時，一般代表可疑淋巴結轉移至同側中央區(qū)和同側側頸區(qū)、對側中央區(qū)、對側側頸區(qū)以及上縱隔區(qū)。 推薦 12：對于 HMTC 家系突變基因攜帶者，從嬰幼兒即可定期進行血清 Ctn 監(jiān)測，有利于早期發(fā)現病情變化并根據患者情況酌情考慮是否行手術治療（推薦等級：B） 目前，國內外指南均對遺傳性甲狀腺髓樣癌（hereditary MTC，HMTC）家系突變基因攜帶者推薦行預防性全甲狀腺切除術［43］。受觀念所限，國內患者家屬多不接受預防性手術，但臨床醫(yī)生應充分告知病情之嚴重，并采取密切影像學監(jiān)視以及隨訪 Ctn 變化。原則上，對于年齡>5 周歲的無癥狀的多發(fā)性內分泌腺瘤 2A 型和家族性 MTC 患者，以及 1 周歲以上的無癥狀的多發(fā)性內分泌腺瘤 2B 型患者，若血清基礎Ctn值>40 pg/mL，需采取徹底的手術治療。對血清 Ctn<30 pg l，攜有="" ret="" 突變基因的青少年="" hmtc="" 患者，宜采取預防性甲狀腺切除術。對血清="" ctn="">［44-45］。 2. MTC 術中血清學檢測 推薦 13：對于 MTC 患者，不建議在術中進行血清 Ctn 及 CEA 的檢測來判斷手術切除的徹底性（推薦等級：F） Ctn與甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）共同參與體內鈣的調節(jié)，維持鈣代謝的穩(wěn)定。Ctn 半衰期>1 h，主要在腎臟降解和排出。但其前體血清降鈣素原在人體內的半衰期約為 20～24 h，穩(wěn)定性好，可持續(xù)形成降鈣素。對于術前 Ctn 高的患者，術中切除腫瘤后其 Ctn 水平不能即刻反映手術切除的徹底性。同樣，血清中的 CEA 主要通過 Kupffer 細胞和肝細胞進行清除，其半衰期為 1～7 d，但依賴肝臟功能，在膽汁淤積及肝細胞疾病時，血清 CEA 半衰期延長。因此，不建議術中切除腫瘤后常規(guī)檢測血清 Ctn 及 CEA 水平。 3. 血清學輔助 MTC 術后管理 推薦 14：Ctn 及 CEA 可作為 MTC 術后管理、預后預測的重要監(jiān)測指標（推薦等級：A） MTC 患者術后可應用血清 Ctn 檢測來評估手術療效，術后血清 Ctn 的正?；ǔＬ崾巨D歸較好。有研究顯示甲狀腺組織完全切除后，血清 Ctn 值甚至應該低于檢測下限［46］?？紤]到 Ctn 半衰期及代謝等因素，一般建議術后 Ctn 最低值檢測的最佳時間為術后 3 個月［47］。但考慮到不同患者的瘤負荷不同，可將術后血清 Ctn 和 CEA 檢測的時間分為 1 周、1 個月、3 個月和半年，如低于檢測下限或在正常參考范圍內，則采取定期術后復查，初始復查周期為半年，如病情穩(wěn)定則逐漸延長至 1 次/年。 一項 MTC 術后長期觀察隨訪的研究發(fā)現［48］，術后血清 Ctn 值<10 pg l，其="" 3 ="" 年和="" 5 ="" 年的生存率分別為="" 94%="" 和="" 90%；而術后血清="" ctn="" 值="">10 pg/mL，則分別降至 78% 和 61%。行全甲狀腺切除術后，如患者術后基礎血清 Ctn 值異常，即便血清 Ctn 值<150 pg l，也存在淋巴結或病灶的殘留或者復發(fā)風險。因此專家組建議="" mtc="" 術后血清="" ctn="" 升高（但="" ctn=""><150 pg l），="" 應至少輔以頸部超聲影像檢查，如檢查結果陰性則每半年監(jiān)測="" ctn、cea="">Ctn 值>150 pg/mL，建議進行頸部超聲影像、胸腹部 CT/MRI 及全身骨檢查，必要時行 PET/CT 檢查以便早期發(fā)現病灶。 展望 （1）甲狀腺癌實驗室診斷新方法，新標志物的持續(xù)探尋：希望有更多的分子標志物用于甲狀腺癌的診斷、預后評估以及治療靶點確認。 （2）非全甲狀腺切除患者如何用 Tg 進行治療反應評估：對于未行全甲狀腺切除的患者，其血清 Tg 水平受影響較大，不能完全依靠血清 Tg 進行治療反應評估，希望有新的標志物或新的方法能用于非全切患者的隨訪。 （3）MTC 靶向藥物治療中，血清 Ctn 在療效判斷中的價值探尋：部分藥物治療后，MTC 患者血清 Ctn 水平大幅降低，但其下降幅度與腫瘤大小變化及消退無明顯的相關性，應用血清 Ctn 作為藥物療效判斷的可靠指標有待進一步研究。 （4）甲狀腺癌血清標志物最佳臨床截斷值的探尋，以獲得最優(yōu)的臨床特異性和敏感度：隨著檢測方法學不斷進步，試劑的準確性隨之不斷提升，今后需要更多研究獲得最優(yōu)的檢測截斷值應用于臨床，從而提高對腫瘤狀態(tài)評估、腫瘤復發(fā)的預測價值。 參與共識撰寫的專家 編寫組組長： 高 明 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院 副組長： 葛明華 浙江省腫瘤醫(yī)院 嵇慶海 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 程若川 昆明醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 陸漢魁 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院 關海霞 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 編寫組成員：（按姓名首字母順序排列） 崔巍 高力 高再榮 郭林 郭朱明 黃韜 黃曉明 林巖松 劉勤江 倪鑫 秦建武 任麗 單忠艷 孫輝 王旭東 徐震綱 于洋 張彬 趙代偉 鄭向前 鄭穎 朱精強 參考文獻： [1] 李建周,金勇君,劉欣,等. 血清促甲狀腺素水平與甲狀腺癌發(fā)病的相關性[J]. 中華腫瘤雜志,2011,33(12):921-924. 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