這一研究成果公布在3月29日的Cell雜志上。文章的通訊作者為暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院李曉江教授，廣州生物醫(yī)藥與健康研究院賴學(xué)良教授，以及美國埃默里大學(xué)李世華教授。第一作者為閆森副研究員和涂著池博士和劉朝明。

亨廷頓舞蹈癥、阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等均是因為蛋白質(zhì)的錯誤折疊而導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡，是當(dāng)今社會嚴重威脅人類健康的神經(jīng)退行性疾病。這些疾病伴隨年齡漸長而產(chǎn)生、可遺傳、呈漸進性發(fā)展，由于缺乏合適的動物模型進行藥物篩選，目前尚無有效治療方法。

亨廷頓舞蹈病是由單基因（HTT）突變導(dǎo)致的神經(jīng)退性疾病，這是一個理想的疾病模式，可用于研究蛋白質(zhì)錯誤折疊如何引起選擇性的神經(jīng)退性病變，是研究多基因突變病癥的基礎(chǔ)。

建立準確模擬疾病病理及表型的動物模型，對開發(fā)治療疾病的有效手段至關(guān)重要。小鼠作為最常見的動物模型，已被廣泛用于研究人類疾病機理和尋找臨床治療方法。但已有研究發(fā)現(xiàn)，表達突變基因的神經(jīng)退行性疾病小鼠模型，并不能表現(xiàn)出像病人腦中一樣的典型神經(jīng)細胞死亡的重要病理特征。因此，許多有治療效果的藥物在小鼠模型中有效，在臨床上對病人卻無效。

2010年，這一團隊建立了首例轉(zhuǎn)基因亨廷頓舞蹈病的豬模型。然而，轉(zhuǎn)基因模型由于表達外源性致病基因片段的毒性過強，出生不久后死亡，不能將致病基因傳代，嚴重限制了科學(xué)家們對其進一步探索和研究。

在此基礎(chǔ)上，研究人員利用基因編輯（CRISPR/Cas9）技術(shù)，精準地將人突變的亨廷頓基因，即人外顯子1中包含150 CAG重復(fù)序列精確地插入豬的HTT內(nèi)源性基因中，利用成纖維細胞篩選出陽性克隆細胞，并通過體細胞核移植技術(shù)，成功培育出亨廷頓舞蹈病的基因敲入豬模型，在國際上首次建立了與亨廷頓舞蹈病人突變基因相似的大動物模型，出現(xiàn)明顯的神經(jīng)元凋亡。

亨廷頓基因敲入豬模型制備流程圖

這項研究為開發(fā)治療亨廷頓舞蹈病新手段提供了穩(wěn)定、可靠的動物模型，也為制備其它神經(jīng)退行性疾病大動物模型提供了技術(shù)范本和理論依據(jù)，這也是國際上首次建立了與神經(jīng)退行性病人突變基因相似的大動物模型。

研究發(fā)現(xiàn)，該模型不僅能模擬亨廷頓舞蹈癥病人在大腦中特異神經(jīng)元選擇性死亡的典型病理特征，而且表現(xiàn)出類似亨廷頓舞蹈病“舞蹈樣”的異常行為。更重要的是，這些病理特征及異常行為都可以穩(wěn)定地遺傳給后代。該研究為開發(fā)治療亨廷頓舞蹈病新手段提供了穩(wěn)定、可靠的動物模型，也為制備其它神經(jīng)退行性疾病大動物模型提供了技術(shù)范本和理論依據(jù)。