本文翻譯： 陳曉鋒a,b、劉靜a,c；審校：張艷橋d

a CSCO 翻譯小組；b 江蘇省人民醫(yī)院；c 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院；d 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

針對檢查點(diǎn)受體的單克隆抗體可誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，在癌癥治療方面已顯示出巨大的潛力（圖1）。

截至目前，已有6種檢查點(diǎn)受體阻滯劑（通常稱為檢查點(diǎn)阻滯劑）獲批用于治療黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、膀胱癌、默克爾細(xì)胞癌以及經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，另外有17種已進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)階段。

檢查點(diǎn)阻滯劑的最大優(yōu)點(diǎn)是持久應(yīng)答率高和安全性可控。但遺憾的是應(yīng)答率低，僅一小部分患者能從中獲益。

圖1. 免疫檢查點(diǎn)阻滯劑臨床開發(fā)的里程碑。

不同檢查點(diǎn)通過獨(dú)特的機(jī)制抑制免疫反應(yīng)；檢查點(diǎn)受體及其配體在免疫細(xì)胞中的表達(dá)情況不同，并且受體激活后的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也存在差異。檢查點(diǎn)介導(dǎo)的調(diào)節(jié)反應(yīng)的差異可能是檢查點(diǎn)阻滯劑聯(lián)合治療具有不同的應(yīng)答率和不良反應(yīng)的原因所在。

因此，本綜述旨在通過討論目前臨床試驗(yàn)中研究的檢查點(diǎn)，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）、T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM 結(jié)構(gòu)域（TIGIT）、T細(xì)胞免疫球蛋白-3（TIM-3）和淋巴細(xì)胞激活基因3（LAG-3），為臨床上合理設(shè)計(jì)檢查點(diǎn)藥物聯(lián)合治療策略提供基礎(chǔ)。

為方便讀者更好的理解，作者針對一些基礎(chǔ)概念進(jìn)行了闡述。

T細(xì)胞活化

T細(xì)胞活化需要兩個信號，第一信號，通過抗原呈遞細(xì)胞（APCs）[如樹突狀細(xì)胞（DC）]將MHCⅠ/Ⅱ類分子上的抗原呈遞給T細(xì)胞受體（TCR）；第二信號（共刺激信號），通常來源于T細(xì)胞上的CD28受體和APCs上的B7配體的相互作用。

T細(xì)胞上的“檢查點(diǎn)受體”可通過與APCs上的同源配體結(jié)合，阻止T細(xì)胞的過度活化。因此，淋巴結(jié)中T細(xì)胞的命運(yùn)取決于APC-抗原介導(dǎo)的TCR活化程度、共刺激受體的數(shù)量、APCs上的共刺激配體以及檢查點(diǎn)受體的數(shù)量。

除此之外，T細(xì)胞活性也可在淋巴結(jié)外進(jìn)行調(diào)節(jié)。免疫細(xì)胞的共區(qū)域性使得免疫細(xì)胞間（如T細(xì)胞與APC，T細(xì)胞與NK細(xì)胞等）的相互作用成為可能。

一些免疫學(xué)家提出了T細(xì)胞的兩步活化理論：第一步在淋巴結(jié)，T細(xì)胞被啟動和活化，但未完全成為效應(yīng)表型；第二步在外周組織，只有經(jīng)過第二次相互作用（“二次接觸”）后才發(fā)生完全分化和具備效應(yīng)功能。

T細(xì)胞耗竭

T細(xì)胞耗竭是指常見于慢性病毒感染和腫瘤患者體內(nèi)的T細(xì)胞效應(yīng)功能逐漸喪失。已證實(shí)腫瘤微環(huán)境中存在“耗竭”的T細(xì)胞，由于檢查點(diǎn)激活而產(chǎn)生的負(fù)調(diào)控信號可能是造成這一現(xiàn)象的主要原因。針對CTLA-4和PD-1檢查點(diǎn)通路的單克隆抗體在一些預(yù)后極差的腫瘤的治療中已顯示出巨大的潛力。

檢查點(diǎn)阻滯劑的作用機(jī)制目前仍有爭議，需進(jìn)一步明確是通過促進(jìn)APCs增加T細(xì)胞活化，還是逆轉(zhuǎn)了一部分耗竭T細(xì)胞的功能，抑或兩者均有。

T細(xì)胞活化相關(guān)的檢查點(diǎn)

CTLA-4

CTLA-4主要參與調(diào)節(jié)淋巴結(jié)/組織中的T細(xì)胞活化，以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（TReg）介導(dǎo)的DC活性抑制。人類研究顯示，在T細(xì)胞活化期間，CTLA-4可通過與CD28競爭結(jié)合B7配體來抑制T細(xì)胞的活化。CTLA-4基因敲除小鼠具有致死性自身免疫表型，表明其在自體抗原的啟動和耐受中起主要作用。

CTLA-4通路阻斷主要通過增強(qiáng)淋巴結(jié)中的T細(xì)胞活化而發(fā)揮作用。CTLA-4抗體Ipilimumab已獲批用于治療不可切除的Ⅲ/Ⅳ期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，以及作為手術(shù)切除的“高?！焙谏亓龌颊叩妮o助治療。

PD-1

PD-1為一種普遍表達(dá)于T細(xì)胞的細(xì)胞表面受體。PD-1受體在活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)，因此可調(diào)節(jié)淋巴結(jié)/組織中的T細(xì)胞活化、T細(xì)胞分化為TRegs，以及調(diào)節(jié)NK細(xì)胞活性。PD-1基因敲除小鼠也可出現(xiàn)自身免疫表型，但與Ctla-4 -/-小鼠的表型相比，發(fā)作延遲且不太嚴(yán)重，表明PD-1在誘導(dǎo)自身抗原耐受和啟動方面發(fā)揮基礎(chǔ)作用，其主要調(diào)節(jié)外周組織中的免疫反應(yīng)。

阻斷PD-1:PD-L1通路是迄今為止最成功的癌癥免疫治療策略，可能是由于其同時解除了外周抑制和T細(xì)胞耗竭，并影響TRegs的啟動。兩種抗PD-1抗體（Pembrolizumab和Nivolumab）和3種抗PD-L1抗體（Atezolizumab，Avelumab和Durvalumab）已獲批用于多種癌癥的治療。抗PD-1治療也是首個獲批用于具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的實(shí)體瘤患者的癌癥治療方法。

TIGIT

TIGIT主要在活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)；能夠改變DCs的細(xì)胞因子分泌模式，從促進(jìn)Th1細(xì)胞向促進(jìn)TReg轉(zhuǎn)變，并可調(diào)控組織中的T細(xì)胞和NK細(xì)胞活化。Tigit -/-小鼠的表型較輕，表明TIGIT在誘導(dǎo)自身抗原耐受方面未發(fā)揮關(guān)鍵作用，而在外周組織中具有重要作用。

與CTLA-4相似，TIGIT主要通過與T細(xì)胞上表達(dá)的共刺激受體CD226和CD96競爭結(jié)合PVR和PVRL2配體發(fā)揮作用。目前，基因泰克公司正在引領(lǐng)開發(fā)抗TIGIT抗體用于癌癥治療，其分子MTIG7192A/RG6058正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。

TIM-3 

TIM-3廣泛表達(dá)于T細(xì)胞、NK細(xì)胞、DCs和單核細(xì)胞。其主要促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞（如TRegs，骨髓來源的抑制細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）擴(kuò)增，并抑制外周組織中效應(yīng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性。

目前，諾華、Tesaro和羅氏公司正在進(jìn)行抗TIM-3抗體的臨床開發(fā)。

LAG-3 

LAG-3是一種CD4相關(guān)分子，表達(dá)于活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞，通過促進(jìn)TRegs擴(kuò)增，抑制效應(yīng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性而發(fā)揮作用。Tim-3-/-和Lag-3-/-小鼠的表型更輕微，僅在誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)的小鼠和有許可遺傳背景的小鼠中才會表現(xiàn)出來，提示TIM-3和LAG-3在免疫反應(yīng)后期發(fā)揮作用。

最近報道在抗PD-1治療后進(jìn)展的黑色素瘤患者中，聯(lián)合應(yīng)用抗LAG-3（BMS986016）和抗PD-1（nivolumab）治療獲得了可喜的療效。

展望 

過去十年中，免疫療法顯著提高了癌癥的持續(xù)應(yīng)答率。本綜述中重點(diǎn)討論了檢查點(diǎn)阻滯劑這一迄今為止最成功的免疫療法，旨在通過更深入的了解免疫檢查點(diǎn)對T細(xì)胞活性的調(diào)控，重點(diǎn)關(guān)注不同檢查點(diǎn)作用機(jī)制的相似性和差異性（圖2），為未來開發(fā)具有更高應(yīng)答率和更安全的檢查點(diǎn)阻滯劑聯(lián)合治療方案提供支持。

圖2. 調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的檢查點(diǎn)。圖中顯示了調(diào)節(jié)T細(xì)胞應(yīng)答過程中檢查點(diǎn)受體CTLA-4，PD-1，TIGIT，TIM-3和LAG-3發(fā)揮的不同作用。（ ）表示正向調(diào)節(jié)，（－）表示負(fù)向調(diào)節(jié)。相應(yīng)顏色較暗的陰影表示效應(yīng)功能的放大和功能失調(diào)表型的誘導(dǎo)。Th1細(xì)胞促進(jìn)成熟樹突狀細(xì)胞（mDC）的形成，而CTLA-4和TIGIT在淋巴結(jié)和外周組織中誘導(dǎo)耐受性DC（tDC）的形成，并減少成熟DC（mDC）的數(shù)量。通過共刺激可促進(jìn)初始CD4和CD8 T細(xì)胞分化為Th1和CTLs，并促進(jìn)Th1/CTL效應(yīng)功能的擴(kuò)增。PD-1促進(jìn)TRegs的啟動，導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞功能失調(diào)，并抑制NK細(xì)胞效應(yīng)功能。CTLA-4誘導(dǎo)初始CD4/CD8 T細(xì)胞啟動過程中進(jìn)入無能狀態(tài)，并抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。TIGIT、TIM-3和LAG-3促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞功能失調(diào)，并抑制NK效應(yīng)細(xì)胞功能。

有效的聯(lián)合治療策略具有癌癥特異性，取決于多種因素，如免疫反應(yīng)狀態(tài)，調(diào)控腫瘤微環(huán)境的機(jī)制以及檢查點(diǎn)受體共表達(dá)水平。可應(yīng)用全外顯子組測序、免疫組織化學(xué)分析、外周血免疫分型等方法來分析生物標(biāo)志物，以幫助理解患者特異性免疫抑制機(jī)制，并根據(jù)具體信息來合理選擇檢查點(diǎn)聯(lián)合治療方案。

如在缺乏充分的初始T細(xì)胞啟動和免疫應(yīng)答激活的癌癥類型中，聯(lián)合應(yīng)用CTLA-4與PD-1:PD-L1通路阻斷劑可能有效；而當(dāng)缺乏免疫應(yīng)答主要?dú)w因于TIGIT、TIM-3和LAG-3等檢查點(diǎn)時，則聯(lián)合應(yīng)用抗PD-1與抗TIGIT、抗TIM-3或抗LAG-3可能有效；當(dāng)免疫相關(guān)的不良事件不能耐受時，將抗PD-1治療與具有相對較輕表型的靶點(diǎn)（如TIGIT、TIM-3或LAG-3）聯(lián)合應(yīng)用可能更有利。 

原文出處：A. Rotte, J. Y. Jin & V. Lemaire. Annals of Oncology 29: 71–83, 2018. doi:10.1093/annonc/mdx686