文章來(lái)源：河南醫(yī)學(xué)研究2018年2月第27卷第4期

作       者：孫根　朱紅燦　祝清勇

3.1 PD發(fā)病始自腸道  LBs是PD的診斷特征，主要由α-syn異常堆積形成，然而變性的α-syn是如何產(chǎn)生的，又是在何處產(chǎn)生?針對(duì)這一疑問(wèn)，Braak[13]通過(guò)對(duì)110例α-syn陽(yáng)性患者標(biāo)本結(jié)合其臨床癥狀的研究，提出“Braak”假說(shuō):PD的病變始于迷走神經(jīng)背核，然后上行至中腦和大腦皮質(zhì)易感區(qū)域，經(jīng)由腦干向上進(jìn)展?但是該假說(shuō)并沒(méi)有明確PD的發(fā)病起始部位是否為迷走神經(jīng)背核?隨后Braak又提出“dual-hit”假說(shuō)[14]，該假說(shuō)認(rèn)為某些毒素或病原體造成ENS的損傷，這種損傷通過(guò)迷走神經(jīng)，進(jìn)入腦干向上發(fā)展，提示ENS可能是α-syn聚集的首發(fā)部位?有研究者[15]使用免疫組織化學(xué)連同注射示蹤劑的方法來(lái)分別測(cè)定肌間神經(jīng)叢和迷走神經(jīng)末端內(nèi)α-syn的表達(dá)，推斷出PD病原體或毒素可能從ENS逆向轉(zhuǎn)運(yùn)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)?另有一項(xiàng)研究[16]發(fā)現(xiàn)早期PD患者結(jié)腸內(nèi)存在α-syn結(jié)構(gòu)，并通過(guò)對(duì)α-syn進(jìn)行免疫染色進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在其臨床確診前α-syn已沉積2~5a?以上臨床病理學(xué)研究均支持Braak的觀點(diǎn)?

2015年Svensson等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)研究再次為“Braak”假說(shuō)提供了新的證據(jù)，研究者調(diào)查了15000例接受了胃部迷走神經(jīng)切斷術(shù)治療的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)全截面迷走神經(jīng)切斷術(shù)治療的患者都得以避免發(fā)生PD，經(jīng)過(guò)20a的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)這部分人群發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)降低了50%，從而得出全截面迷走神經(jīng)切斷術(shù)與隨后PD風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，而超選擇性迷走神經(jīng)切斷術(shù)對(duì)其影響較小?因此，Svensson等[17]提出了“PD的發(fā)病可能始于腸道，并通過(guò)迷走神經(jīng)傳播到大腦”的假說(shuō)?

3.2 腸道菌群是PD的潛在致病因素   近期Forsyth和Keshavarzian等[18-19]的研究表明，可能是腸道菌群而并非某些病原體或環(huán)境毒素造成ENS的損傷，引起PD在腸道中起病?腸道中的細(xì)菌及其產(chǎn)生的炎性細(xì)菌產(chǎn)物(例如脂多糖)通過(guò)增加腸道的通透性和細(xì)菌易位，引起胃腸道的局部及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而引發(fā)ENS中的α-syn積累[18，20-21]?同時(shí)小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)也可能會(huì)引起腸道通透性改變，并導(dǎo)致細(xì)菌易位增加，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)[22]?另外，腸源性脂多糖可以引起血腦屏障的破壞，從而促進(jìn)由上述環(huán)境因素觸發(fā)的黑質(zhì)神經(jīng)炎癥反應(yīng)和損傷[23-24]?Devos等[25]從PD患者的結(jié)腸活檢組織中發(fā)現(xiàn)促炎細(xì)胞因子(如TNF-α，IFN-γ，IL-6和IL-1β)水平的表達(dá)增加以及腸道神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化，這一病理學(xué)證據(jù)支持以上假設(shè)?

因此可以推斷出PD的發(fā)病機(jī)制可能是由腸道菌群誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)引起或加劇的，這些炎癥反應(yīng)可以促進(jìn)腸道和腦中的α-syn錯(cuò)誤折疊和聚集或者通過(guò)增加的氧化應(yīng)激反應(yīng)(由于促炎細(xì)菌的增加)引起α-syn的細(xì)胞-細(xì)胞間轉(zhuǎn)移，促使多巴胺神經(jīng)元缺失，最終造成多巴胺(dopamine，DA)含量減少?雖然目前不能確定腸道菌群的變化與PD發(fā)病機(jī)制的因果關(guān)系，然而，通過(guò)脂多糖介導(dǎo)的機(jī)制，通過(guò)延長(zhǎng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和大腦的氧化損傷，可以確定腸道菌群及其炎性產(chǎn)物在多巴胺神經(jīng)元丟失中起重要作用[26]?

由于紋狀體和DA參與運(yùn)動(dòng)?情緒和認(rèn)知等PD的各種活動(dòng)，國(guó)外研究者用無(wú)菌小鼠或大鼠(germ-free/gnotobiotic animals，GF)的動(dòng)物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步推斷出腸道菌群可能通過(guò)影響紋狀體和DA兩個(gè)方面來(lái)參與PD的發(fā)病[27]?他們通過(guò)與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)GF小鼠紋狀體?腦干和內(nèi)側(cè)前額葉皮層中DA的轉(zhuǎn)換率降低;紋狀體的突觸可塑性和紋狀體基因表達(dá)降低;DA受體基因表達(dá)在海馬中顯著升高，而在紋狀體和伏隔核中降低[28]?GF小鼠的腦酪氨酸(DA前體)水平降低[29]，小膠質(zhì)細(xì)胞活化減少，形成α-syn包涵體和運(yùn)動(dòng)缺陷[30]?與對(duì)照大鼠相比，GF大鼠在紋狀體?海馬和額葉皮層中的DA更新率降低[31]?

3.3 腸道菌群失調(diào)影響PD的進(jìn)展  Scheperjans等[32]對(duì)72例PD患者及健康對(duì)照組的糞便樣本用焦磷酸測(cè)序法，對(duì)其細(xì)菌16S核糖體RNA基因的V1~V3區(qū)進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)PD患者糞便中的普雷沃氏菌屬的豐度較正常對(duì)照組平均減少了77.6%?同時(shí)發(fā)現(xiàn)相關(guān)的腸桿菌科與姿勢(shì)不穩(wěn)和步態(tài)困難的嚴(yán)重程度相關(guān)?腸桿菌豐度在姿勢(shì)不穩(wěn)和步態(tài)困難為主型的患者中高于以震顫為主型的患者?該研究結(jié)果表明腸道微生物在PD患者中發(fā)生改變，且與運(yùn)動(dòng)表型有關(guān)?

Nielsen等[33]認(rèn)為胃腸道感染會(huì)加快PD的發(fā)展，慢性幽門螺桿菌(helicobacter pylori，HP)感染和胃炎會(huì)加快PD的發(fā)展，且這些病變與PD的運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)，而給PD患者服用根除HP的抗生素藥物則可以顯著改善其臨床癥狀?Okushin等[34]通過(guò)對(duì)102名PD患者進(jìn)行C¹³呼氣試驗(yàn)確定其是否感染HP，然后評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，結(jié)果表明感染HP組運(yùn)動(dòng)癥狀較未感染HP組嚴(yán)重?以上研究均證明HP影響PD患者的病程發(fā)展，且與運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重度呈正相關(guān)?

2017年有研究者[35]為探究腸道生態(tài)失調(diào)是否與PD的進(jìn)展相關(guān)，觀察36例PD患者腸道微生物群在2a內(nèi)的變化，最終得出:PD進(jìn)展過(guò)程中腸道細(xì)菌總數(shù)減少;相關(guān)性分析證實(shí):觀察的當(dāng)年，雙歧桿菌和脆弱類桿菌的低計(jì)數(shù)與2a內(nèi)UPDRS I評(píng)分惡化相關(guān);同時(shí)，脆弱類桿菌的低計(jì)數(shù)與2a內(nèi)PD患者主動(dòng)性的減弱有關(guān)?此外，第2年雙歧桿菌的低計(jì)數(shù)與2a內(nèi)PD患者幻覺(jué)和妄想的惡化有關(guān)?