抗原是指能激發(fā)有機體產(chǎn)生特異性反應(yīng)的物質(zhì)，其表面一般有多種特異的分子結(jié)構(gòu)，被稱為抗原表位。有機體的B細胞識別特定的表位后可產(chǎn)生能與抗原特異結(jié)合的免疫球蛋白分子——抗體。一般不同基因型的B細胞識別不同的抗原表位，從而產(chǎn)生不同類型的抗體。

單克隆抗體是指由單一B細胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅識別某一特定抗原表位的抗體。單克隆抗體技術(shù)起源于1975年的雜交瘤技術(shù)，它使大量制備均一的單抗成為可能，但由于人抗鼠抗體反應(yīng)，單抗類藥物發(fā)展緩慢。直至20世紀末21世紀初，基因工程技術(shù)的發(fā)展使得抗體人源化逐漸實現(xiàn)，單抗藥物得以迅速發(fā)展。

單抗類藥物作為靶向治療藥物，能針對特定靶點進行精準(zhǔn)治療，一般通過與細胞膜表面受體分子特異性結(jié)合，達到治療疾病的目的，而這些靶點一般只在病變細胞表面存在，健康細胞很少表達或者不表達。

作為靶向藥物，單抗類藥物屬于大分子蛋白，與小分子靶向藥物異同點主要表現(xiàn)為以下幾點：

如下表所示，單抗類藥物的發(fā)展主要經(jīng)歷了四個階段，分別為鼠源性單克隆抗體、人鼠嵌合單克隆抗體、人源化單克隆抗體和全人源單克隆抗體。

根據(jù)EvaluatePharma數(shù)據(jù)統(tǒng)計，1997年至2015年，全球單抗行業(yè)一直保持較高增速，1997年單抗藥銷售額僅3.1億美元，而到2015年全球銷售額已達916.3億美元。其中21世紀初由于重磅產(chǎn)品陸續(xù)上市，單抗藥增速高于20%，2008年后行業(yè)增速逐漸放緩，2010-2015五年復(fù)合增長率11.42%，但仍高于全球醫(yī)藥行業(yè)5%-6%的增速水平。

從適應(yīng)癥分布看，以癌癥和免疫疾病為主，針對這兩個疾病領(lǐng)域的抗體共有60個，占總數(shù)的82.2%；感染、心血管疾病也有涉及，共有7個抗體；另有6個抗體用于治療骨科疾病、眼科疾病、罕見病等。未來隨著基礎(chǔ)研究的深入、臨床試驗的突破等，單克隆抗體藥物對癌癥和免疫疾病以外其他領(lǐng)域的滲透會越來越多。

在銷售額方面，一共有5個單抗藥物和1個單抗融合蛋白藥物進入2016年榜單，銷售額均在60億美元以上，其中阿達木單抗以165億美元的銷售額位居第一。單抗類藥物占據(jù)全球藥物市場銷售額top10半壁江山。

根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測，阿達木單抗2022年仍將維持龍頭地位，而英夫利昔單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗和曲妥珠單抗由于激烈的市場競爭和生物類似藥陸續(xù)上市而逐漸失去市場競爭力。以PD-1為靶點的單抗藥物Opdivo和Keytruda則將憑借良好的治療效果和多適應(yīng)帶來的廣闊市場空間迅速放量，銷售額有望逼近100億美元，有望開創(chuàng)下一個單抗時代。

PD-1是一類程序化死亡因子，主要位于免疫細胞T細胞表面的受體蛋白，PD-L1是程序性死亡受體-配體1，在20%~50%的腫瘤細胞中表達，PD-1與PD-L1結(jié)合，腫瘤細胞表面PD-L1可以傳導(dǎo)抑制性的信號，減低T細胞的增生，從而避免腫瘤細胞被人體免疫系統(tǒng)識別。PD-1/L1單抗藥物可以通過競爭性結(jié)合PD-1受體或PD-L1從而恢復(fù)T細胞對腫瘤細胞的識別，并消滅腫瘤細胞。

目前全球市場共有5款PD-1/L1藥物獲批上市，其中BMS的Opdivo和MSD的Keytruda上市時間較早，均在2014年，而另外三款藥物都在2016年以后上市。

PD-1/PD-L1藥物屬于腫瘤免疫治療，目前在多種腫瘤治療中均表現(xiàn)出良好臨床應(yīng)答率。從獲批適應(yīng)癥來看，默沙東的Keytruda和BMS的Opdivo均表現(xiàn)出廣譜抗腫瘤性，分別獲批了8種和7種適應(yīng)癥，其銷售額也隨著適應(yīng)癥增加迅速提升。Opdivo2016年全球銷售額已達47億美元，未來有望超百億美元，Keytruda銷售額也增長迅速。

目前PD-1/PD-L1藥物仍處于臨床研究觀察階段，Clinical Trials登記在冊的PD-1/L1相關(guān)臨床試驗已超400個。治療方案主要為二線、三線方案，一線治療非小細胞肺癌和黑色素瘤的臨床試驗也在進行中。對于PD-1/L1藥物仍需結(jié)合其臨床進展，謹慎評估其有效性和安全性。同時聯(lián)合用藥將成為單抗未來的主要用藥趨勢。

從Clinical Trials登記在冊的臨床研究數(shù)據(jù)來看，大部分單抗藥物處于臨床早期階段，分別有528和702個項目處于臨床I期、II期，進入III期的單抗藥數(shù)量176個，相對較少。由單抗藥物研發(fā)周期6~10年看，未來10年將有較多單抗藥物陸續(xù)獲批上市。

其中，美國是單抗藥物臨床研究主要基地，中國位列第三。美國本土目前共有942個臨床在研項目，歐洲緊隨其后有285個在研項目。中國包括臺灣和香港在內(nèi)，目前共有93個在研項目，是全球主要單抗藥物臨床研究基地之一。

從銷售額占比來看，適應(yīng)癥主要為腫瘤和自身免疫疾病，分別占比為 40%、38%。

此類藥物主要作用分為激活內(nèi)源免疫系統(tǒng)消滅癌細胞和抑制腫瘤細胞生長增殖兩類。前者主要靶點為PD-1、PD-L1、CD20等，其藥物通過解除癌細胞對免疫細胞的抑制作用，從而達到殺傷癌細胞的目的；后者靶點主要為EGFR、HER2、VEGF等，其藥物通過阻止癌細胞生長或阻止供應(yīng)癌細胞養(yǎng)分的血管生長，從而達到消滅腫瘤細胞的目的。與其他類型抗腫瘤藥物相比，單抗類腫瘤藥物具有以下臨床優(yōu)勢：

目前單抗類抗腫瘤靶向藥物中“重磅炸彈”主要為利妥昔單抗、曲妥珠單抗和西妥昔單抗，同時PD-1類單抗因為適應(yīng)癥廣泛，療效卓越，市場競爭力強勁，未來前景廣闊。

單抗類藥物中從藥物靶點看，TNF-α是其中最成功的，此類單抗類藥物銷售額占比達31%，此類藥物靶點目前對應(yīng)的藥物主要是自身免疫類藥物，相應(yīng)藥物英夫利昔單抗、阿達木單抗銷售額均進入全球前十強。

在自身免疫疾病類單抗中，除TNF-α靶點外，IL-6、IL-17等調(diào)節(jié)炎癥性反應(yīng)的細胞因子靶點也頗受歡迎。

抗體Fc融合蛋白是指利用基因工程技術(shù)，將具有生物學(xué)活性的功能蛋白分子與抗體Fc片段融合而產(chǎn)生的新型蛋白，其中功能蛋白可以特異性結(jié)合目標(biāo)靶位，而Fc受體可以有效延長藥物半衰期并提高藥物穩(wěn)定性。目前市場上共批準(zhǔn)11個抗體Fc融合蛋白藥物（不包括生物類似藥、凝血因子），由于其功能分子不同，藥物的作用機制和適應(yīng)癥類型也大相徑庭，銷量較高的藥物主要有依那西普和阿柏西普兩種。

全球首個融合蛋白藥物。依那西普于1998年11月被FDA獲批上市，是世界上首個應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的TNF抑制劑。目前依那西普在美國已獲批5種適應(yīng)癥：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、斑塊型銀屑?。≒sO）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、強直性脊柱炎（AS）及幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）。

從治療效果看，依那西普對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有顯著的療效，能有效減輕患者癥狀、延緩疾病進程，改善運動功能。從ACR20指標(biāo)看，依那西普與安慰劑和傳統(tǒng)藥物甲氨蝶呤（MTX）相比顯著有效。

受生物類似藥上市影響，美國以外地區(qū)銷售額同比下滑。目前歐洲已有三星的Benepali上市銷售，其他非規(guī)范市場也有諸多仿制藥上市銷售，市場份額受到較大影響。美國市場生物類似藥影響暫時較小，但隨著Sandoz的類似藥Erelzi未來上市銷售，依那西普市場份額將受仿制藥影響。

阿柏西普于2011年獲批新生血管(濕)年齡相關(guān)黃斑變性（AMD），上市后由于藥物有效性和安全性均頭對頭打敗同類競品雷珠單抗，同時使用劑量更少，頻次更低，其銷售數(shù)據(jù)表現(xiàn)卓越。阿柏西普有效性差異主要在于雷珠單抗的高度特異性使其只能與VEGF的一個亞型VEGF-A結(jié)合，而不表現(xiàn)出對VEGF-B和胎盤生長因子（PlGF）的親和力，而阿柏西普可以結(jié)合VEGF-A、VEGF-B、PIGF，作用靶點更多，療效更持久。

阿柏西普近年來銷售額繼續(xù)保持高速穩(wěn)定增長，同時隨著藥品適應(yīng)癥范圍擴大以及新興市場開拓，藥物內(nèi)生增長力充足。目前國內(nèi)同類競品康柏西普（康弘藥業(yè)）已獲FDA批準(zhǔn)在海外進行III期臨床試驗，未來有望搶占阿柏西普海外市場。

雙特異性抗體是指能一次結(jié)合多種不同抗原的抗體分子。該類藥物由于下游生產(chǎn)環(huán)節(jié)難度較大，總體推進程度緩慢，同時已上市產(chǎn)品市場表現(xiàn)一般，較大程度上打擊了雙特異性抗體的研發(fā)熱情，多個在研產(chǎn)品研發(fā)進程已擱臵，未來前景較為不明確。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC藥物）由單克隆抗體和強效毒性藥物通過生物活性連接器（linker）偶聯(lián)而成。目前共有3個藥物上市，分布為武田的Adcetris、羅氏的Kadcyla和輝瑞的Mylotarg。全球約有56個ADC藥物處于臨床開發(fā)階段，其中25%處于II/III期臨床，根據(jù)Research&Markets估算，未來10年內(nèi)預(yù)計將有7-10個ADC新藥上市。

從市場表現(xiàn)而言，ADC藥物較雙特異性抗體更為亮眼，羅氏的Kadcyla在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上進行改造，2016年銷售額達到8.43億美元。而Adcetris銷售額也達到5.44億美元。

2015年國內(nèi)單抗藥物銷售市場僅75億元，增速為22.3%。未來隨著醫(yī)保對于單抗藥物的覆蓋加大以及國內(nèi)單抗產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，市場將繼續(xù)維持高速增長，據(jù)預(yù)測，2020年國內(nèi)單抗市場有望達到280億元。

相應(yīng)的，隨著企業(yè)快速增長，產(chǎn)品申報數(shù)也逐年增加。截止2017年上半年，國內(nèi)從事單抗研發(fā)生產(chǎn)的企業(yè)已達277家，申報產(chǎn)品數(shù)累計已達189個，未來單抗產(chǎn)品之間將產(chǎn)生激烈競爭，真正有研發(fā)能力和生產(chǎn)能力的企業(yè)有望突出重圍。

目前國內(nèi)市場共有6個國產(chǎn)單抗、10個進口單抗藥物以及6個融合蛋白藥物獲批上市，總體獲批數(shù)量較少。國內(nèi)產(chǎn)品中有3個為鼠源單抗，副作用較大，已基本退出市場。從PDB數(shù)據(jù)庫來看，國產(chǎn)單抗目前僅美妥昔單抗和尼妥珠單抗還在銷售中，2016年銷售額分別為109萬和1.64億，尼妥珠單抗銷售規(guī)模較大?？傮w而言，目前國內(nèi)單抗市場基本被進口產(chǎn)品壟斷。

未來5年內(nèi)，單抗類明星產(chǎn)品將陸續(xù)面臨專利到期，而生物仿制藥市場也將成為群雄逐鹿的熱門領(lǐng)域。目前在歐盟、美國已過期的四個單抗產(chǎn)品已有仿制藥獲批上市，開始瓜分原研市場份額。而在非規(guī)范市場，已經(jīng)有多款仿制藥上市銷售，例如利妥昔單抗，雖然規(guī)范市場僅Truxima獲批，但其在非規(guī)范市場已面臨巨大的仿制藥沖擊風(fēng)險。

Remicade的仿制藥Inflectra在2014年歐盟上市后，憑借價格優(yōu)勢，銷售金額迅速上升，2016年已達1.92億美元的銷售額，歐洲地區(qū)市占率達20%以上?？梢妴慰股镱愃扑幬磥碛芯薮笫袌隹臻g，一旦成功上市，將迅速放量。

一般來說，單抗生物類似藥上市后藥價下降10%~30%左右，降幅相對較小。由于產(chǎn)能和技術(shù)水平限制，現(xiàn)階段單抗生物類似物藥企業(yè)并不會像化藥仿制藥企業(yè)一樣數(shù)目眾多，從而暫時不會進入低價惡性競爭階段，總體而言競爭格局較好。

就現(xiàn)有重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白類產(chǎn)品而言，國產(chǎn)三生國健的益賽普、上海賽金的強克、海正藥業(yè)的安百諾同一品規(guī)價格差別不大，可見生物類似物目前在國內(nèi)定價較好。但如果有技術(shù)能力的企業(yè)產(chǎn)能大幅擴張，且集中在同一靶點，價格將較難維持。

從研發(fā)角度來看，截止至2017年12月，共有179個企業(yè)申請單抗和Fc抗體融合蛋白臨床試驗，熱門靶點VEGF、TNF-α、EGFR、CD20、HER2、PD-1/L1等研發(fā)扎堆，明星產(chǎn)品貝伐珠單抗、阿達木單抗、西妥昔單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗生物類似藥品種多。

目前國內(nèi)單抗企業(yè)已經(jīng)涌現(xiàn)一批佼佼者，其產(chǎn)能水平、研發(fā)實力和在研產(chǎn)品數(shù)量都可圈可點。如下圖所示，齊魯制藥單抗類藥物最多，共有12個在研產(chǎn)品，海正藥業(yè)、復(fù)宏漢霖、信達生物等緊隨其后。

隨著國內(nèi)企業(yè)研發(fā)和創(chuàng)新水平的不斷提升，目前已有部分企業(yè)開始在海外單抗藥物布局。目前，CFDA 已開放海外數(shù)據(jù)臨床申請通道，在海外獲批的企業(yè)未來有望出口轉(zhuǎn)內(nèi)銷，并縮減審批程序。此外，部分國內(nèi)企業(yè)如百濟神州、科倫藥業(yè)、譽衡藥業(yè)等先后將自身的免疫檢查點抑制劑項目授權(quán)給國外企業(yè)，可見國內(nèi)企業(yè)在單抗研發(fā)領(lǐng)域研發(fā)實力也得到國際認可。

國內(nèi)單抗藥主要獲批適應(yīng)癥為抗腫瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其他，其中腫瘤類市場規(guī)模最大。

國內(nèi)抗腫瘤藥市場容量大，但用藥結(jié)構(gòu)較為落后，目前仍以抗代謝藥和植物藥為主，合計占比40%左右，靶向類用藥規(guī)模較小。從用藥趨勢來看，靶向類藥物特別是單抗類藥物市場占比正逐漸增大，從2012年的10.21%增長至2017H1的12.69%，傳統(tǒng)植物藥、抗代謝藥以及鉑化合物類藥物市場份額則逐漸縮小。隨著內(nèi)資企業(yè)單抗類腫瘤藥研發(fā)管線延伸，醫(yī)保控費和醫(yī)保（談判）目錄調(diào)整等政策推動，腫瘤用藥市場將逐漸向效果更好、副作用更小的靶向小分子和單抗類藥物傾斜。

國內(nèi)腫瘤類單抗藥物包括4個進口產(chǎn)品利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、西妥昔單抗和1個國內(nèi)產(chǎn)品尼妥珠單抗。利妥昔單抗銷售規(guī)模最大，而且增速比較快，2016年樣本醫(yī)院銷售額達9.43億元。曲妥珠單抗也具有較好的市場格局，而國內(nèi)產(chǎn)品尼妥珠單抗近年來銷售規(guī)模稍有波動，但總體保持穩(wěn)定，樣本醫(yī)院銷售額在1.5億元左右。

全球抗風(fēng)濕藥全球銷售總額2014年達411億美元，目前主要由生物制品主導(dǎo)，其中阿達木單抗和英夫利昔單抗為市場龍頭產(chǎn)品。而國內(nèi)RA藥物市場總體規(guī)模相對較小，根據(jù)中康資訊數(shù)據(jù)2015年達574億元，其中中成藥占比超過35%，化學(xué)藥在41%，生物藥在37%左右，與國外單抗藥物在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎市場中叱詫風(fēng)云相差巨大。英夫利昔單抗銷售規(guī)模較大，2016年P(guān)DB樣本醫(yī)院銷售額1.24億元，而托珠單抗和阿達木單抗銷售額僅在千萬元級別，三個單抗藥物市場表現(xiàn)與海外相比均不甚理想。

類風(fēng)濕類關(guān)節(jié)炎整體市場規(guī)模相較于海外較小，單抗類RA藥物在國內(nèi)水土不服的主要原因在于：

益賽普性價比佳，國內(nèi)最早上市。由下表可見，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白類中，進口產(chǎn)品依那西普中標(biāo)價最高，且并未納入醫(yī)保。三生國健益賽普上市時間最早，且價格相對便宜，因此性價比較佳。上海賽金的強克和海正藥業(yè)的安佰諾由于上市時間較晚，失去先發(fā)優(yōu)勢，目前銷售額較低。

注：本文根據(jù)國信證券單抗行業(yè)專題研究報告《擁抱藍海，風(fēng)起“抗”林》整理