生物通報道：來自中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所的研究人員闡明了LKB1抑制肺癌轉移的新機制，發(fā)現(xiàn)賴氨酰氧化酶不但是肺癌預后相關的分子標記物，而且是肺癌轉移治療中潛在的分子靶點，這將為肺癌的臨床治療提供理論基礎和新的策略。這一研究成果公布在美國國家科學院院刊PNAS上。

這項研究由季紅斌課題組和葛高翔課題組合作完成，前者早年畢業(yè)于吉林大學，主要研究方向是肺癌發(fā)病的分子機理，希望能通過尋找與肺癌發(fā)生、發(fā)展以及轉移相關的基因，并在體外肺癌細胞株模型和體內(nèi)小鼠模型中驗證這些基因的功能，闡明其作用機理。后者早年畢業(yè)于南京大學，研究方向是細胞微環(huán)境對腫瘤發(fā)生及轉移的調(diào)控

肺癌是當今全球范圍內(nèi)危害性最大的疾病之一，具有高發(fā)病率和高致死率。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，肺癌的五年存活率僅為15%。隨著吸煙人數(shù)的不斷上升和環(huán)境的持續(xù)惡化，肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)出逐漸增高的趨勢。研究表明，超過90%的癌癥患者死于腫瘤的轉移和擴散。肺癌轉移是一個多基因參與、多步驟的復雜過程，其中癌細胞和細胞外基質的“親密互動”是腫瘤轉移過程中的一個很重要的事件。前期的研究在肺癌中發(fā)現(xiàn)一個新的抑癌基因LKB1，其功能性缺失突變在人類非小細胞肺癌中普遍高發(fā)，而且LKB1的功能喪失可以顯著地促進肺癌的轉移，但其具體作用機理一直不清楚。

季紅斌課題組長期致力于肺癌發(fā)生、發(fā)展以及轉移過程中的分子機理研究；葛高翔課題組則著眼于細胞微環(huán)境對腫瘤發(fā)生及轉移的調(diào)控。兩個課題組通過長期合作，從肺癌動物模型以及人肺癌細胞株的基因表達譜數(shù)據(jù)的整合性分析入手，并結合一系列的細胞實驗、動物模型和臨床樣本的分析對LKB1抑制肺癌轉移的分子機制進行了深入、細致的探討。研究結果表明，腫瘤轉移相關基因賴氨酰氧化酶LOX受LKB1下游mTOR-HIF-1a信號通路負調(diào)控，在LKB1缺失的情況下介導了肺癌的轉移。研究還發(fā)現(xiàn)，LKB1基因功能性缺失的肺腫瘤中LOX的表達會上調(diào)，引起腫瘤胞外基質中膠原的過量沉積，進而通過激活b1-integrin信號通路增強細胞的侵襲能力來促進轉移。在肺癌小鼠模型中給予LOX的抑制劑b-氨基丙腈或抑制LOX的表達可顯著減輕肺癌的發(fā)生和惡性轉移。進一步利用臨床樣本的研究還發(fā)現(xiàn)LOX的血清活性與肺癌轉移及患者的臨床預后顯著相關。

這項研究博士生高益軍、肖倩和馬慧敏在季紅斌研究員與葛高翔研究員的共同指導下完成的。該研究不但闡明了抑癌基因LKB1抑制肺癌轉移的新機制，首次揭示了LKB1基因的功能性缺失通過影響腫瘤細胞外基質的重構來促進肺癌轉移，同時還鑒定了LOX能夠作為肺癌患者預后診斷的生物學標記物以及肺癌治療中重要的分子靶點，為肺癌的臨床診治提供理論基礎和新的策略。

（生物通：萬紋）

原文摘要：

LKB1 inhibits lung cancer progression through lysyl oxidase and extracellular matrix remodeling

LKB1 loss-of-function mutations, observed in ～30% of human lung adenocarcinomas, contribute significantly to lung cancer malignancy progression. We show that lysyl oxidase (LOX), negatively regulated by LKB1 through mTOR-HIF-1α signaling axis, mediates lung cancer progression. Inhibition of LOX activity dramatically alleviates lung cancer malignancy progression. Up-regulated LOX expression triggers excess collagen deposition in Lkb1-deficient lung tumors, and thereafter results in enhanced cancer cell proliferation and invasiveness through activation of β1 integrin signaling. High LOX level and activity correlate with poor prognosis and metastasis. Our findings provide evidence of how LKB1 loss of function promotes lung cancer malignancy through remodeling of extracellular matrix microenvironment, and identify LOX as a potential target for disease treatment in lung cancer patients.

作者簡介：

季紅斌

研究員，研究組長，博士生導師

電話：54921108
E-mail: hbji@sibs.ac.cn


個人簡介：
2007年-至今：中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所，研究員，研究組長
2004-2007年：美國哈佛醫(yī)學院Dana-Farber Cancer Institute，先后為博士后，Instructor
2000-2004年：美國哈佛醫(yī)學院Beth Israel Deaconess Medical Center，博士后
1995-2000年：中國科學院上海生物化學研究所，生物化學與分子生物學，博士
1991-1995年：吉林大學生化系，學士

研究方向：肺癌發(fā)病的分子機理

研究工作：
根據(jù)病理學上的差別，肺癌可以分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌又可細分為腺癌、鱗癌和大細胞癌。肺癌是當今全球范圍內(nèi)危害性最大的疾病之一，其中非小細胞肺癌患者的五年存活率僅為15%左右，而小細胞肺癌患者的存活率則更低。數(shù)十年來肺癌的致死率居高不下，其主要原因是由于缺乏有效的早期診斷和晚期治療手段；進一步加深肺癌發(fā)病的分子機制研究將會改善這一現(xiàn)狀。本課題組主要致力于肺癌發(fā)生、發(fā)展以及轉移過程中的分子機理研究。我們通過對肺癌患者臨床樣本、人肺癌細胞株模型以及肺癌動物模型的整合性研究，尋找并鑒定能夠對肺癌患者進行早期診斷的有效生物學標記物以及在肺癌治療中重要的分子靶點，并進一步確證其在肺癌發(fā)病過程中的功能及其作用機理，以期為肺癌的臨床診治提供理論基礎和新的策略。

人類肺癌相關基因的遺傳學改變
癌癥是正常細胞發(fā)生基因改變所引起的疾病，過去幾十年的研究發(fā)現(xiàn)，包括癌基因、抑癌基因和DNA修復基因在內(nèi)的一系列基因的改變與癌癥的發(fā)生發(fā)展是密切相關的。為了鑒定與肺癌發(fā)病階段相關的基因改變事件，我們與醫(yī)院合作收集了不同病理分期的中國肺癌患者腫瘤樣本，并進行基因組測序、基因表達譜及基因拷貝數(shù)變化的分析。通過整合性的生物信息學分析，我們將尋找與肺癌發(fā)生、發(fā)展以及轉移相關的基因，并在體外肺癌細胞株模型和體內(nèi)小鼠模型中驗證這些基因的功能，闡明其作用機理。我們期望這些研究結果最終會對肺癌的臨床研究包括肺癌的分子靶向治療和患者預后評估起到意義深遠的作用。

人類肺癌的動物模型
臨床研究存在著高度的復雜性和不可操作性，因此建立能夠真實地模擬人類肺癌發(fā)生、發(fā)展及轉移的小鼠模型是目前亟需解決的問題。在過去的幾年里，我們主要利用體內(nèi)動物模型來研究肺癌發(fā)生、發(fā)展和轉移相關的生物學過程?；谠谌祟惙伟┭芯恐邪l(fā)現(xiàn)的某些關鍵原癌基因的突變，如EGFR和HER2激酶結構域的突變，我們建立了若干個可用強力霉素誘導基因表達的肺癌小鼠模型。為了更好地模擬人類肺癌的遺傳學改變，我們目前正在建立一種更為復雜的動物模型，該模型的構建原理基于人類肺癌發(fā)生、發(fā)展過程中并行發(fā)生的癌基因或抑癌基因的改變。此外，通過對中國肺癌患者腫瘤樣本的基因改變進行系統(tǒng)性分析，我們將尋找一些在肺癌發(fā)病過程中起重要作用的基因；利用條件性基因敲除、基因嵌合以及轉基因小鼠技術，建立全新的肺癌小鼠模型以便更深入地研究肺癌發(fā)病的分子機理。毫無疑問，這些肺癌動物模型將會是我們探索肺癌發(fā)生、發(fā)展、浸潤和轉移機制的絕佳研究系統(tǒng)。

肺癌的轉移
超過90%的癌癥患者死于腫瘤的轉移而非原發(fā)癌。 大約75%的肺癌患者在早期確診時已經(jīng)發(fā)生腫瘤的轉移。遺憾的是，目前我們對于肺癌轉移的機制還知之甚少。通過對人類肺癌樣本進行系統(tǒng)性的遺傳學分析，我們將尋找并鑒定與肺癌轉移相關的基因；同時，我們還將特別關注那些在腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境(胞外基質、成纖維細胞和炎癥細胞)相互作用中發(fā)揮重要功能的基因。在以往的研究中，我們已經(jīng)鑒定出一個在非小細胞肺癌包括腺癌和鱗癌中高發(fā)突變的抑癌基因LKB1，動物模型的研究結果表明LKB1的失活在肺癌的分化、發(fā)展，尤其是轉移過程中發(fā)揮著極其重要的作用；目前我們正在研究LKB1在肺癌轉移中的作用機理。
此外，我們課題組的研究興趣還包括以下幾方面：1)尋找和鑒定可用于肺癌早期診斷的血清生物標記；2)研究miRNA在肺癌發(fā)生發(fā)展過程中潛在的功能和機制；3)研究在肺癌發(fā)生發(fā)展過程中起關鍵作用的代謝相關基因。

葛高翔

研究員，研究組長，博士生導師

電話：54921105
E-mail: gxge@sibs.ac.cn


個人簡介：
1992年-1996年南京大學生物化學系，理學學士；1996年-2001年中國科學院上海生物化學研究所，理學博士；2001年-2002年University of Tennessee Health Science Center，博士后；2002年-2007年University of Wisconsin-Madison，先后為博士后，Scientist；2007年起任中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所研究員，研究組長。

研究方向：細胞微環(huán)境對腫瘤發(fā)生及轉移的調(diào)控

研究工作：
細胞對外界刺激的反應不僅取決于細胞本身特性，同時也受到細胞微環(huán)境(microenvironment)的調(diào)節(jié)。以上皮細胞為例，其細胞微環(huán)境包括細胞外基質(Extracellular Matrix, ECM)，生長因子/激素，蛋白酶等活性分子以及成纖維細胞，微血管，免疫系統(tǒng)等其它細胞形態(tài)。細胞微環(huán)境的組成也處于動態(tài)的平衡當中。細胞與細胞微環(huán)境的相互作用在組織發(fā)育以及疾病發(fā)生過程當中起到至關重要的作用。本課題組將主要以乳腺癌作為模型，利用生物化學，細胞生物學的手段以及小鼠模型研究在腫瘤發(fā)生及轉移過程中癌癥細胞與細胞微環(huán)境的相互作用，并著重研究：
1) 癌細胞對細胞微環(huán)境的調(diào)節(jié)。特別是成纖維細胞向癌癥耦聯(lián)成纖維細胞/活性成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs；reactive fibroblasts)的轉化。
2) 癌癥耦聯(lián)的細胞微環(huán)境誘導上皮細胞的惡性轉化。
3) 癌細胞對細胞微環(huán)境的入侵及腫瘤的轉移。