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歐鵬程（北京大學(xué)深圳醫(yī)院） 陳軍（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院） 目前已在歐洲上市的DAA藥物包括泛基因型的索磷布韋，索磷布韋/維帕他韋，索磷布韋/維帕他韋/voxilaprevir以及Glecaprevir/pibrentasvir四種，和針對特異基因型的來迪派韋索磷布韋，奧比帕利，達(dá)塞布韋和艾爾巴韋格拉瑞韋四種。 索磷布韋 腎臟清除是索磷布韋主要的清除途徑，目前，尚沒有對腎功能嚴(yán)重不全eGFR＜30 mL/min/1.73m2患者的索磷布韋治療的劑量的建議，然而, 有越來越多的以索磷布韋為基礎(chǔ)的治療方案在 eGFR <30 mL/min/1.73m2安全使用的證據(jù)，包括正在進行血液透析患者。索磷布韋不是由細(xì)胞色素P450代謝的，但通過P-gp轉(zhuǎn)運。P-gp可以顯著降低索磷布韋血藥濃度，降低治療效果。因此，索磷布韋不能與已知的P-gp誘導(dǎo)劑，如利福平、卡馬西平同時使用。據(jù)報道，索磷布韋沒有顯著的藥物相互作用，與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物如恩曲他，替諾福韋，依法韋侖，拉替拉韋等沒有發(fā)現(xiàn)潛在的藥物與其他藥物的相互作用。 索磷布韋為基礎(chǔ)的方案禁忌與抗心律失常胺碘酮同時使用，因為有危及生命的心律失常的危險。心動過緩在服用索磷布韋數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)開始，也有開始治療2周以后的。 索磷布韋和來迪派韋 來迪派韋溶解度隨著pH值增加下降，增加胃pH的藥物（抗酸劑，H2受體拮抗劑，質(zhì)子泵抑制劑）可能會降低來迪派韋濃度?？赏瑫r或相隔12小時服用H2受體拮抗劑，劑量不超過法莫替丁40 mg，可同時給予質(zhì)子泵抑制劑，劑量與奧美拉唑20 mg相當(dāng)?，F(xiàn)實世界的數(shù)據(jù)顯示接受大劑量質(zhì)子泵抑制劑患者的SVR率略有減少。有必要加強使用此類藥物患者療效的觀察。 索磷布韋和維帕他韋 體外實驗證實維帕他韋代謝由CYP2B6，CYP2C8和CYP3A4誘導(dǎo)。然而，由于轉(zhuǎn)化緩慢，血漿中的藥物絕大多數(shù)是母體藥物。重要的是，維帕他韋是由P-gp、BCRP運輸，在有限的范圍內(nèi)，通過有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）1B1轉(zhuǎn)運。膽道藥物的排泄是母體藥物排除的主要途徑。維帕他韋平均終末半衰期約15小時。強有力的P-糖蛋白或有效的CYP誘導(dǎo)劑，例如利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英等不能同時服用。類似來迪派韋，維帕他韋溶解度隨著pH值增加下降。對于大多數(shù)患者，應(yīng)該盡可能避免質(zhì)子泵抑制劑，如果考慮必要使用，索磷布韋/維帕他韋在服用質(zhì)子泵抑制劑前4小時服用，最大劑量與奧美拉唑20 mg相當(dāng)。HIV-HCV合并感染的患者，維帕他韋可能與大多數(shù)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用，除了誘導(dǎo)藥物依法韋侖，Etravirine，奈韋拉平，依法韋侖在維帕他韋使用時血藥濃度會減少50%。維帕他韋還可以通過抑制P-gp來增加替諾福韋的暴露量，這意味著，在治療方案中含有TDF的患者需要對腎臟不良事件進行監(jiān)測。 索磷布韋、維帕他韋和voxilaprevir 維帕他韋和voxilaprevir是藥物轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，包括P-gp，BCRP，OATP1B1和OATP1B3。膽汁排泄是voxilaprevir母體藥物消除的主要途徑。索磷布韋、維帕他韋和voxilaprevir平均終末半衰期約為33小時。voxilaprevir單劑量的藥代動力學(xué)顯示在中度和嚴(yán)重肝損害（分別為Child-Pugh B和C）患者，相對于肝功能正常的患者，voxilaprevir AUC分別為正?；颊叩?倍和5倍，因此，不推薦用于中度肝功能損害的患者（Child-Pugh B）使用索磷布韋、維帕他韋和voxilaprevir，禁忌在嚴(yán)重肝損害（Child-Pugh C）患者中使用。 對于育齡婦女，同時使用避孕藥物炔雌醇是禁忌的，因為有ALT升高的風(fēng)險。同時使用孕激素藥物是允許的。 奧比帕利和達(dá)塞布韋鈉 藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，在嚴(yán)重肝功能損害（Child-Pugh C）的患者中，帕立瑞韋的AUC增加9.5倍，而奧比他韋的AUC降低了54%，達(dá)塞布韋的AUC增加了3.3倍。在Child-Pugh B級患者中，帕立瑞韋的AUC增加62%，奧比他韋的AUC下降30%。因此，應(yīng)用奧比帕利時，輕度肝功能損害患者不需要調(diào)整劑量。不推薦使用奧比帕利治療中度肝損傷（Child-Pugh B）或重度肝損害（Child-Pugh C）患者。而對于輕度、中度或重度腎損害，甚至透析患者，不需要劑量調(diào)整。 利托那韋是CYP3A4的強抑制劑；因此，聯(lián)合用藥的藥物代謝的酶可能導(dǎo)致血漿濃度明顯增加，導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件，包括：阿夫唑嗪、胺碘酮、阿司咪唑、特非那定、西沙必利、麥角衍生物、洛伐他汀，辛伐他汀、阿托伐他汀、口服咪達(dá)唑侖、三唑侖、喹硫平、奎尼丁、沙美特羅等。也有禁忌與酶誘導(dǎo)劑同時使用，這可能會損害病毒學(xué)效果，例如卡馬西平，苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平等。酶抑制劑可能增加帕立瑞韋濃度，如唑類抗真菌藥物，某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。 艾爾巴韋和格拉瑞韋 在非HCV感染的肝損傷患者中的藥代動力學(xué)研究顯示，在Child-Pugh A級、B級和C級患者中，艾爾巴韋的AUC分別下降40%、28%和12%。相反，格拉瑞韋的AUC在Child-Pugh A級、B級和C級患者中分別增加70%、5倍和12倍。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，中重度肝損傷（Child-Pugh B/C）患者禁忌使用格拉瑞韋和艾爾巴韋。而輕度、中度或嚴(yán)重腎損害患者，包括血液透析或腹膜透析患者無需調(diào)整劑量。因為艾爾巴韋和格拉瑞韋以CYP3A和PGP作為作用底物，這些蛋白質(zhì)誘導(dǎo)劑如苯妥英鈉、卡馬西平、波生坦，莫達(dá)非尼可顯著降低兩者的血漿暴露量。因此禁忌同時使用。CYP3A強抑制劑（例如提高蛋白酶抑制劑，某些唑類抗真菌藥），可能會顯著增加艾爾巴韋和格拉瑞韋血藥濃度，禁忌或不推薦同時使用。 Glecaprevir和pibrentasvir glecaprevir和pibrentasvir主要通過膽汁排泄。在HCV感染者的群體藥代動力學(xué)分析調(diào)查表明，glecaprevir在代償期肝硬化患者(Child-Pugh A）中的暴露量是無肝硬化患者的2倍以上，而pibrentasvir在代償期肝硬化患者中的暴露量則與無肝硬化患者類似。相比肝功能正?；颊?，glecaprevir的AUC在代償期肝硬化患者（Child-Pugh A）、中度肝功能損傷患者（Child-Pugh B）和嚴(yán)重肝功能損害（Child-Pugh C）患者中分別提高33%、100%和11倍。因此，Child-Pugh B和C級患者禁忌使用glecaprevir/pibrentasvir。 Glecaprevir和pibrentasvir對于腎功能不全患者不需要調(diào)整劑量，但在同時使用CYP3A和P-gp，如他克莫司、一些他汀類藥物、達(dá)比加群、替卡格雷等，應(yīng)注意減少劑量和心電監(jiān)測。對于育齡婦女，同時使用避孕藥物炔雌醇是禁忌的，因為有ALT升高的風(fēng)險。同時使用孕激素藥物是允許的。 （1）不同基因型或基因亞型無肝硬化或肝硬化代償期（Child-Pugh A）患者DAA選擇方案見表1。 表1.不同基因型或基因亞型無肝硬化或肝硬化代償期（Child-Pugh A）患者DAA選擇方案 * 由于二聯(lián)方案有效，三聯(lián)方案盡管有效但不用 a 無肝硬化或代償期肝硬化（Child-Pugh A）初治患者 b 無肝硬化或代償期肝硬化（Child Pugh A）初治和經(jīng)治患者，且HCV RNA≤800 000IU/mL（5.9 Log10 IU/mL） c 無肝硬化初治經(jīng)治患者 d 代償期肝硬化（Child Pugh A）初治和經(jīng)治患者 e 無肝硬化或代償期肝硬化（Child Pugh A）初治患者，且HCV RNA≤800 000IU/mL（5.9 Log10 IU/mL） 推薦高效、安全和高耐受的泛基因型藥物作為這類患者的首選，包括對未進行基因分型檢測患者選擇索磷布韋/維帕他韋12周，或Glecaprevir/pibrentasvir12周方案，對于明確無肝硬化的初治患者，可以Glecaprevir/pibrentasvir縮短至8周。如果藥品提供者可以保證質(zhì)量，仿制品也是可以應(yīng)用的。以上所推薦的藥物，除少數(shù)在我國上市外，其他即將上市，掌握藥物的特性，關(guān)注藥物-藥物的相互作用是很有必要的。 （2）失代償肝硬化患者DAA治療方案 失代償期（Child-Pugh B或C）肝硬化患者應(yīng)在有經(jīng)驗的中心進行治療。治療期間密切監(jiān)測肝臟失代償情況，必要時立即停止治療，必要時進行肝移植（A1）。無肝細(xì)胞癌的失代償期肝硬化患者，MELD評分＜18～20等待肝移植的患者，應(yīng)在肝移植前進行抗病毒治療（A1），盡可能地完成一個完整的療程。治療可以采用與索磷布韋和來迪派韋（基因型1, 4, 5和6），或索磷布韋和維帕他韋(所有基因型)，同時加用利巴韋林（體重＜75 kg，1000 mg；體重≥75 kg，1200 mg），總療程12周；需要強調(diào)的是，如果不能耐受利巴韋林，采用無利巴韋林方案，則需要延長療程至24周（A1）。因此，不能忽視利巴韋林在這部分患者的治療作用。 MELD評分≥18～20等待肝移植的失代償肝硬化患者，建議在移植后進行抗病毒治療，能夠使患者更加獲益，但如果等待肝移植時間超過6個月，建議在移植前進行抗病毒治療（B2）。 目前，對于已經(jīng)取得SVR的肝癌患者，SVR是否可以降低肝癌的復(fù)發(fā)，尚不明確。由于這部分患者通常會有明顯進展的肝纖維化或肝硬化，應(yīng)對他們采取適當(dāng)?shù)目共《局委?，同時注意密切監(jiān)測肝癌的發(fā)生。 （來源：《國際肝病》編輯部） |
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