毫無(wú)疑問(wèn)，PD-1抑制劑是這幾年腫瘤治療領(lǐng)域最大的突破。上市之后，全世界已經(jīng)有無(wú)數(shù)的腫瘤患者受益于這個(gè)突破性的藥物，部分患者實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期生存。 其實(shí)，早在12年前，PD-1抑制劑就已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行人體試驗(yàn)了： 2006年，美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)，腫瘤免疫治療泰斗陳列平教授參與組織了全球首個(gè)PD-1抑制劑針對(duì)腫瘤患者的臨床試驗(yàn)，證明PD-1抑制劑針對(duì)惡性黑色素瘤、腎癌和肺癌有效。 2014年7月，日本批準(zhǔn)第一個(gè)PD-1抗體Opdivo上市，針對(duì)的是惡性黑色素；隨后，PD-1抑制劑針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、腎癌等適應(yīng)癥陸續(xù)在美國(guó)、歐洲獲批。 2018年，距離PD-1抑制劑第一次人體試驗(yàn)12年之后，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了6種PD-1/PD-L1抑制劑，適應(yīng)癥還包括頭頸鱗癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、部分腸癌和霍奇金淋巴瘤等近十個(gè)腫瘤適應(yīng)癥。 盡管如此，關(guān)于這個(gè)最火抗癌藥，依然有很多“未解之謎”。今天，給大家再次總結(jié)一下PD-1抑制劑的三個(gè)讓人無(wú)可奈何的臨床特征：假進(jìn)展、爆發(fā)性進(jìn)展和耐藥之后繼續(xù)使用依然可能有效。 假進(jìn)展假進(jìn)展，顧名思義，并不是真正的進(jìn)展，實(shí)際還是有效的，指的是有些患者使用PD-1抗體之后，出現(xiàn)腫瘤先增大后減小的 “過(guò)山車”現(xiàn)象，如下圖所示： 可能很多患者有點(diǎn)懵，為啥PD-1有效了，腫瘤還會(huì)增大呢？這得從PD-1抗體殺死腫瘤細(xì)胞的原理說(shuō)起。 傳統(tǒng)的化療藥物和靶向藥物會(huì)直接作用于腫瘤細(xì)胞，像毒藥一樣毒死它們；PD-1抗體不一樣， PD-1抗體本身并不能直接毒死腫瘤細(xì)胞，它是通過(guò)調(diào)動(dòng)患者的免疫細(xì)胞來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞。對(duì)于某些患者來(lái)說(shuō)，打了PD-1抗體之后，免疫系統(tǒng)被激活，一些免疫細(xì)胞就會(huì)朝著腫瘤部位聚集，聚集免疫細(xì)胞太多，腫瘤看起來(lái)就會(huì)增大：這只是假進(jìn)展的一種解釋，或許還有其它的可能，科學(xué)家和臨床醫(yī)生們也在研究。 對(duì)于醫(yī)生和患者來(lái)說(shuō)，更重要的是如何判斷假進(jìn)展。一般來(lái)說(shuō)，發(fā)生假進(jìn)展的患者，用藥之后雖然腫瘤變大了，但是患者的狀態(tài)并不會(huì)變差；另外，如果懷疑假進(jìn)展，可以考慮對(duì)腫瘤部位進(jìn)行穿刺，檢測(cè)腫瘤組織的淋巴細(xì)胞數(shù)量（比如CD8陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)據(jù)），如果淋巴細(xì)胞明顯比用藥前多，可能是發(fā)生假進(jìn)展的一種指證；最近，也有一些臨床證據(jù)通過(guò)血液中的ctDNA或其他指標(biāo)鑒別假進(jìn)展，但是，還都需要更多的數(shù)據(jù)支撐。 不過(guò)，我們也要再次嚴(yán)肅提醒一下：臨床上假進(jìn)展的概率并不高，大部分患者用藥之后如果腫瘤變大，很可能是真進(jìn)展。
爆發(fā)性進(jìn)展爆發(fā)性進(jìn)展是最近一年才發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象，跟假進(jìn)展不一樣，爆發(fā)性進(jìn)展可是真進(jìn)展，聽(tīng)起來(lái)就有些恐怖，腫瘤發(fā)爆發(fā)性的長(zhǎng)大。 難不成打了PD-1抗體，腫瘤還會(huì)長(zhǎng)得更快？不得說(shuō)，這確實(shí)是一個(gè)悲傷的事實(shí)，不過(guò)好在發(fā)生爆發(fā)進(jìn)展的比例很低，只有4%不到，而且大部分出現(xiàn)爆發(fā)性進(jìn)展的患者都有MDM2的基因擴(kuò)增。所以，有時(shí)候基因檢測(cè)還是挺有用的。 下面是兩個(gè)發(fā)生爆發(fā)性進(jìn)展的例子：患者1的腫瘤1.9個(gè)月長(zhǎng)大了2.5倍；患者2的腫瘤9天長(zhǎng)大了1.3倍。 患者1：73歲，晚期膀胱癌，基因檢測(cè)顯示MDM2擴(kuò)增。先后接受過(guò)吉西他濱+順鉑的聯(lián)合化療。2016年4月12號(hào)到6月13號(hào)，參加了靶向藥奧拉帕利和侖伐替尼的聯(lián)合治療，無(wú)效，腫瘤繼續(xù)長(zhǎng)大；之后使用羅氏的PD-L1抗體Atezolizumab進(jìn)行治療，1.9個(gè)月之后，CT顯示患者的肝轉(zhuǎn)移腫瘤增大了2.5倍，一個(gè)月之后患者由于各種并發(fā)癥死亡。具體的影像數(shù)據(jù)如下： 患者2：50歲，肺腺癌，基因檢測(cè)顯示MDM2擴(kuò)增，伴隨KIF5B-RET融合，使用白紫化療無(wú)效，之后改用PD-1抗體Keytruda，用藥9天之后，患者的狀態(tài)急劇惡化，嚴(yán)重的乏力。醫(yī)生無(wú)奈，只能進(jìn)行CT檢查，發(fā)現(xiàn)一個(gè)月之后患者的腫瘤增大了很多（原文的描述是：9天時(shí)間增大1.3倍）。影像數(shù)據(jù)如下：
耐藥后繼續(xù)用還可能有效這是PD-1最讓人崩潰的特點(diǎn)，可以把患者和臨床醫(yī)生逼瘋，多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)提示： PD-1/PD-L1抗體耐藥或者無(wú)效之后繼續(xù)使用，有些患者依然有效，有效率甚至高達(dá)19%。 2018年初，來(lái)自美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的專家們?cè)谡{(diào)查了2624位惡黑患者的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：PD-1抑制劑無(wú)效或者耐藥之后，狀態(tài)好的患者繼續(xù)使用，仍有19%的患者可能有效，可延長(zhǎng)一倍的生存期24.4個(gè)月 VS 11.2個(gè)月（徹底放棄PD-1治療）”，具體數(shù)據(jù)如下：
2017年6月份的ASCO年會(huì)上，臨床醫(yī)生報(bào)道了168位PD-L1抗體Atezolizumab（就是T藥）治療無(wú)效或者耐藥的患者，在腫瘤進(jìn)展之后，繼續(xù)使用Atezolizumab治療的數(shù)據(jù)：腫瘤控制率高達(dá)56%，中位生存期12.3個(gè)月，18個(gè)月生存率37%。也就是說(shuō)：PD-L1抗體耐藥之后，繼續(xù)用藥，56%的患者腫瘤沒(méi)有進(jìn)展，真神奇！具體數(shù)據(jù)如下： 看了PD-1抗體藥物的這個(gè)三個(gè)任性特點(diǎn)，估計(jì)不少患者和醫(yī)生朋友都會(huì)很懵：一會(huì)假進(jìn)展，一會(huì)爆發(fā)性進(jìn)展，一會(huì)耐藥之后還能繼續(xù)用，看起來(lái)完全無(wú)章可循。畢竟，PD-1抗體還是一個(gè)新藥，尤其是對(duì)于國(guó)內(nèi)的患者和醫(yī)生。不過(guò)，隨著越來(lái)越多的臨床數(shù)據(jù)的披露，大家對(duì)它的認(rèn)識(shí)也會(huì)越來(lái)越深。 參考文獻(xiàn)： [1] Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res, 2017. [2] Burgess, A., et al., Clinical Overview of MDM2/X-Targeted Therapies. Front Oncol, 2016. 6: p. 7. [3] Wade M, Li YC, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2013;13:83-96 [4] Michael A. Postow, Margaret K. Callahan, and Jedd D. Wolchok. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. J Clin Oncol 33. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.4358 [5] Stephen Hodi, Wen-Jen Hwu, Richard Kefford, et al. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab. J Clin Oncol 34. DOI: 10.1200/JCO.2015.64.0391 [6] David Gandara. Atezolizumab treatment beyond disease progression in advanced NSCLC: Results from the randomized Ph III OAK study. ASCO 2017 [7] Escudier, B., et al., Treatment Beyond Progression in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma Treated with Nivolumab in CheckMate 025. Eur Urol, 2017. [8] Beaver, J. A. et al. Patients with melanoma treated with an anti-PD-1 antibody beyond RECIST progression: a US Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol, doi:10.1016/S1470-2045(17)30846-X (2018). |
|
|
