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口服糖尿病降糖藥物機(jī)制及選擇 由于對糖尿病的病因尚未充分明了，缺乏針對病因的治療措施，目前強(qiáng)調(diào)早期治療、長期治療、綜合治療、和治療措施個體化的原則。治療目的不僅是糾正糖代謝紊亂，消除糖尿病及其相關(guān)問題的癥狀，防止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生，維持良好的健康和勞動（學(xué)習(xí)）能力，保障兒童生長發(fā)育，延長壽命，降低病死率，還應(yīng)把提高病人生活質(zhì)量作為重要的指標(biāo)。循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，應(yīng)用強(qiáng)化治療使血糖接近正常，可減少微血管病變（糖尿病特異性的并發(fā)癥）的發(fā)生。大血管的病變與血糖升高也有關(guān)，但還有其他致病因素。因此，提出了糖尿病防治策略應(yīng)全面治療心血管危險因素，強(qiáng)調(diào)早期干預(yù)，并糾正脂代謝紊亂，嚴(yán)格控制血壓，抗血小板治療，處理肥胖及戒煙。 口服降糖藥主要用于治療2型糖尿?。═2D）。T2D的主要發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能異常，疾病早期表現(xiàn)為餐后血糖升高，進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)內(nèi)源性肝葡萄糖生成增多、空腹血糖升高。隨著對T2D發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，針對胰島素分泌異常、胰島素抵抗、內(nèi)源性肝葡萄糖生成增多，近年來陸續(xù)出現(xiàn)一些新的口服制劑?，F(xiàn)有的口服糖尿病降糖藥物可分為四大類： 一、促進(jìn)胰島素分泌的藥物：磺脲類藥物、格列奈類藥物。 二、抑制肝葡萄糖生成的藥物：雙胍類藥物。 三、延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑。 四、增強(qiáng)胰島素作用的藥物：TZD。 常用口服降糖藥物的作用機(jī)制和臨床特點(diǎn)見表一。 一、促進(jìn)胰島素分泌的藥物：包括磺脲類藥物和格列奈類藥物。 （一） 磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU） 是最常用的降糖藥，由磺?；洼o基構(gòu)成，磺?；鶝Q定降糖作用，輔基決定降糖的效能。上世紀(jì)50年代出現(xiàn)第一代的SU，60年代發(fā)明了以格列本脲為代表的第二代。SU降糖作用確切，副作用較少，單獨(dú)用藥可降低空腹血糖3.3-4.4mmol/L (60-70mg/dl)，降低糖基化血紅蛋白（GHbA1c）1.5%-2.0%。常用SU的特點(diǎn)和用法見表二。 1．降血糖的作用機(jī)制 SU降糖的主要機(jī)制是刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，降低空腹和餐后血糖。是否具有胰腺外降糖作用尚有爭議。 SU促進(jìn)胰島素分泌的作用位點(diǎn)是胰島β細(xì)胞膜的ATP敏感的鉀離子通道（KATP）。KATP由磺脲類藥物受體（SUR）和內(nèi)向整流型鉀離子通道（Kir）6.2組成（內(nèi)向整流型鉀離子通道指存在Mg+和多胺（精胺）時，產(chǎn)生內(nèi)向性鉀離子電流，但在正常細(xì)胞的膜電壓范圍內(nèi)，Kir只產(chǎn)生外向性的鉀離子電流，6.2代表Kir基因家族中第6個亞型的第2成員）。kir6.2是跨膜的離子通道，是KATP的功能單位?；请孱愃幬锸荏w（SUR）屬于ATP結(jié)合盒(ABC) (ATP-binding cassette)或轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶(Traffic Adenosine Triphosphatase，ATPase) 超家族的成員，具有兩個核苷酸的結(jié)合折迭區(qū)(Nucleotide Binding Folds，NBFs)。SUR感受細(xì)胞內(nèi)ATP濃度的變化，是KATP的調(diào)節(jié)單位。細(xì)胞內(nèi)ATP濃度升高時，KATP關(guān)閉，ATP濃度降低時，KATP開放。目前發(fā)現(xiàn)SUR有SUR1、SUR2兩個亞型，按羧基端最后48個氨基酸的不同再將SUR2分為SUR2A和SUR2B。KATP由SURx和Kir6.2按1:1構(gòu)成四聚體的功能單位，即（SURx/Kir6.2）×4。胰島β細(xì)胞膜的KATP類型是（SUR1/ Kir6.2）× 4 。SU與SUR1結(jié)合后，導(dǎo)致Kir6.2關(guān)閉，減少鉀離子外流，使細(xì)胞膜去極化，隨后激活細(xì)胞膜上的電壓依賴性鈣通道，增加細(xì)胞膜外的鈣離子內(nèi)流，升高細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，激活細(xì)胞的胞吐作用，促進(jìn)胰島素分泌。 體內(nèi)研究未能確定SU本身是否具有增加胰島素敏感性的作用，即胰腺外的降糖作用。SU抑制內(nèi)源性葡萄糖生成和增強(qiáng)周圍組織對葡萄糖的利用，可能是繼發(fā)于促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌的結(jié)果，因?yàn)镾U顯示這些作用時常常伴隨著內(nèi)源性胰島素分泌的升高，而且在1型糖尿病或者T2D用生長抑素抑制內(nèi)源性胰島素分泌后，SU并沒有顯示出類似的作用。SU的這些作用也可能是繼發(fā)于降低血糖、改善葡萄糖毒性作用的結(jié)果。 2．SU對胰腺外組織KATP的可能作用 KATP廣泛存在于胰腺外組織，如心肌細(xì)胞、大腦、骨骼肌等，但種類不同。胰腺β細(xì)胞和大腦的KATP主要是SUR1/Kir6.2，心肌、骨胳肌的KATP主要是SUR2A/Kir6.2，構(gòu)成血管平滑肌的KATP則是SUR2B/Kir6.2。SUR1/Kir6.2對SU具有高度親和力，SUR2/Kir6.2（SUR2A/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2）對SU的敏感性較低，如SUR2/Kir6.2達(dá)到最大抑制效應(yīng)的一半所需格列本脲濃度（IC50）為350nM，而SUR1/Kir6.2的IC50小于10nM。各KATP對ATP的敏感性也不同，ATP抑制SUR2A/Kir6.2的IC50為100uM，抑制SUR2B/Kir6.2的IC50為300 uM，而抑制SUR1/Kir6.2的IC50為10uM。SUR1/Kir6.2 和SUR2B/Kir6.2受鉀離子通道開放劑Diazoxide激活，SUR2A/KiR6.2則不受其影響。鉀離子通道開放劑Pinacidil和Cromakalim激活SUR2/Kir6.2，但幾乎對SUR1/Kir6.2沒有作用。 心、腦和骨胳肌等組織與胰島β細(xì)胞的KATP都具有重要的生理和病理生理作用。在胰島細(xì)胞，KATP調(diào)節(jié)胰島素的分泌。當(dāng)空腹血糖在正常范圍時，胰島β細(xì)胞的KATP開放，鉀離子外流，細(xì)胞膜超極化，減少胰島素分泌。血糖升高時（如餐后）增加胰島β細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖濃度，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖分解代謝增強(qiáng)，ATP濃度升高。升高的ATP通過磺脲類藥物受體關(guān)閉Kir6.2，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的鉀離子外流減少，細(xì)胞膜去極化，激活電壓依賴性鈣離子通道，鈣離子內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放增多，促使胰島β細(xì)胞分泌胰島素，降低血糖。生理狀態(tài)下，心、腦、血管等組織細(xì)胞內(nèi)的ATP濃度（2-4mM）足以關(guān)閉KATP，但也有部分細(xì)胞類似胰島β細(xì)胞，KATP處于開放狀態(tài)。其生理功能目前尚未清楚，可能參與心肌動作電位的復(fù)極過程、維持血管的緊張度及調(diào)節(jié)大腦某些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。 KATP在病理生理學(xué)的一個重要作用則是對缺血/缺氧組織的保護(hù)作用，開放KATP可減輕缺血/再灌注對組織的損傷程度。當(dāng)組織缺血/缺氧時，細(xì)胞內(nèi)ATP濃度下降，KATP開放，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流增多。在心肌細(xì)胞表現(xiàn)為早期復(fù)極化和動作電位時相縮短，鈣離子內(nèi)流和釋放減少。結(jié)果是心肌收縮力下降，心肌耗氧量減少，從而避免缺血或缺氧的心肌組織細(xì)胞招致更嚴(yán)重的損傷。血管平滑肌細(xì)胞的KATP開放則可使血管壁張力下降，血管阻力減少，血流增加。 SU除可阻斷胰島β細(xì)胞KATP，促進(jìn)胰島素的分泌外，也可阻斷胰腺外組織，包括心肌細(xì)胞及大血管壁在缺血/缺氧狀態(tài)下開放的KATP，因此，SU對心血管系統(tǒng)的影響受到重視。， SU對心血管系統(tǒng)的可能影響最早受到關(guān)注是在20世紀(jì)70年代，來自美國大學(xué)糖尿病計劃工作組(UGDP)的研究結(jié)果。UGDP發(fā)現(xiàn)與單純飲食和運(yùn)動治療相比，第一代的SUD860增加T2D患者的心血管疾病死亡率。后因其方法學(xué)的缺陷招致嚴(yán)厲批評，加上當(dāng)時也無法解釋產(chǎn)生這種作用的生理學(xué)基礎(chǔ)，其結(jié)論被否定。近年來不斷增加的動物和臨床研究結(jié)果表明，有必要重新評估SU對T2D患者，尤其是合并心血管疾病患者的安全性。 臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，第二代SU的格列本脲降低正常人的周圍大血管的血流量、增加T2D患者體循環(huán)的血管阻力。在冠心病患者冠狀血管成型術(shù)（Coronary angioplasty）中可觀察到缺血預(yù)適應(yīng)（Ischemic Preconditioning）對缺血心肌的保護(hù)作用，表現(xiàn)為第二次球囊擴(kuò)張后心肌細(xì)胞損傷減少。缺血預(yù)處理保護(hù)作用的主要機(jī)制是開放心肌細(xì)胞線粒體膜的KATP，格列本脲可關(guān)閉KATP，阻斷這種保護(hù)作用，使第二次擴(kuò)張時的ST段移位更為明顯，胸痛更為劇烈。新今的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn)同樣出現(xiàn)在T2D患者中，而且發(fā)現(xiàn)接受格列美脲治療的患者未顯示相同的結(jié)果。此外，有些研究發(fā)現(xiàn)接受SU治療的T2D患者心肌梗塞的預(yù)后較對照組差，SU治療與室顫的發(fā)生有關(guān)。但是，有些研究發(fā)現(xiàn)SU治療與心血管死亡率無關(guān)。相反，某些研究提示SU治療有助于降低心血管事件的發(fā)生率。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）結(jié)果顯示，與胰島素和單純飲食治療的T2D比較，SU（格列本脲或氯磺丙脲）并沒有增加心血管疾病所致的死亡率，但本項(xiàng)研究并非評價SU對心血管疾病預(yù)后的影響；各試驗(yàn)組所含心血管疾病患者的數(shù)目不清楚；應(yīng)用格列本脲的部分患者轉(zhuǎn)為胰島素治療，但統(tǒng)計時仍歸為格列本脲治療組。 現(xiàn)有的研究結(jié)果提示SU可能影響心血管系統(tǒng)的功能，尤其在缺血/缺氧等病理生理狀態(tài)下，但還不能明確SU治療是否最終增加T2D患者，尤其合并心血管疾病患者的死亡率。雖然不同SU類型可能對心血管潛在的不良影響有差別，但尚不能肯定某一種SU具有獨(dú)特的心血管益處?？紤]到眾多T2D患者服用SU，其中相當(dāng)一部分合并缺血性心臟病，設(shè)計大規(guī)模多中心的臨床研究評估SU對T2D患者的安全性無疑具有重要的意義。 3．影響SU的療效的因素 高血糖影響SU的療效。原因包括葡萄糖對β細(xì)胞的毒性作用及抑制胃腸道對SU的吸收。開始口服SU時，如果空腹血糖 明顯升高（空腹血糖>13.9mmol/L，隨機(jī)血糖>16.7mmol/L），可先用胰島素強(qiáng)化治療以消除葡萄糖毒性作用。 原發(fā)失效指應(yīng)用SU三個月，血糖無明顯下降。如果排除患者飲食依從性的問題或高血糖的毒性作用。病例選擇不當(dāng)是最可能的原因，即選擇了β細(xì)胞功能已明顯衰退的糖尿病患者（包括1型糖尿病和T2D患者）。 繼發(fā)失效指使用SU至少一年，空腹血糖曾經(jīng)兩次降至8mmol/L以下（排除原發(fā)失效），SU已用至最大治療劑量3個月，但空腹血糖仍>10mmol/L，GHbA1c>9.5%。 繼發(fā)失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐漸發(fā)展的過程，其中β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退可能是重要因素。其它可能的原因包括：①患者的因素：患者飲食依從性差、缺乏糖尿病知識，如服藥方式的錯誤、生活方式的改變和精神壓力增大等。②疾病的因素：病例選擇不當(dāng)，選擇了某些β細(xì)胞功能緩慢衰退的特殊糖尿病類型，如線粒體糖尿病、成年遲發(fā)型自身免疫性糖尿?。↙ADA）。合并降低胰島素敏感性的并發(fā)病，如隱性感染等。③治療的因素：長期接觸大劑量的SU，β細(xì)胞對SU產(chǎn)生“抵抗”、高血糖降低藥物的吸收和毒性作用、同時使用致糖尿病的藥物，如皮質(zhì)醇等。④原因不明占繼發(fā)失效的大部分。 繼發(fā)失效的處理應(yīng)該排除可逆性的原因。收入院進(jìn)行嚴(yán)格的糖尿病飲食是排除飲食因素的最好方法。同時注意排除其它升高血糖的因素。為明確患者β細(xì)胞功能是否明顯衰退，可進(jìn)行胰島素釋放試驗(yàn)和/或胰高糖素刺激C肽釋放試驗(yàn)。如果空腹C肽小于200pmol/L，或胰高糖素刺激后6分鐘C肽小于600pmol/L，或葡萄糖刺激后的胰島素、C肽釋放曲線明顯低平，提示β細(xì)胞功能已明顯衰退，是改用胰島素的指征。在進(jìn)行胰島素釋放試驗(yàn)時，注意消除高血糖的毒性作用，如果使用胰島素降低高血糖后進(jìn)行，更能正確反映β細(xì)胞的功能。我們以往的研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)失效患者的胰高糖素刺激C肽無明顯下降，但標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗(yàn)的胰島素、C肽水平明顯低于有效組。 如果β細(xì)胞保留一定的分泌功能，可聯(lián)合應(yīng)用SU與胰島素，或加用其它的口服降糖藥，如雙胍類藥物、AGI、胰島素增敏劑等。對肥胖患者也可試用減輕體重的藥物，通過降低體重改善胰島素敏感性。 SU與胰島素聯(lián)合使用與單獨(dú)使用胰島素的效果相近，但SU可減少胰島素的用量。聯(lián)合治療最適合于輕度肥胖、糖尿病病程不很長、保留一定β細(xì)胞功能的患者?？稍诒Ａ鬝U的同時，早餐前或睡前加用中效胰島素或超長效胰島素，劑量0.1-0.3U/kg體重，早餐前或睡前加用的方法對血糖的控制程度相近，但睡前使用更有利于降低空腹血糖。此外，可加用二甲雙胍以拮抗體重增加并且減少胰島素用量。 對于β細(xì)胞功能低下或β細(xì)胞抗體陽性的患者，應(yīng)盡早使用胰島素治療。 4．臨床應(yīng)用 SU是非肥胖的T2D患者的一線用藥，因?yàn)檫@類患者發(fā)生糖尿病的重要機(jī)制是胰島素分泌減少。對于以胰島素抵抗為主要機(jī)制的肥胖或超重的T2D患者，應(yīng)該在使用改善胰島素作用或/和延緩葡萄糖吸收的藥物后，血糖仍未達(dá)標(biāo)時才加用SU。如果在肥胖或超重的T2D的早期使用SU，可能會加重高胰島素血癥，增加體重，導(dǎo)致胰島素抵抗的惡化。 目前沒有證據(jù)表明哪一種SU特別優(yōu)于其它的SU，選擇具體藥物應(yīng)考慮患者年齡、肝腎功能、藥物作用時間、服藥次數(shù)對患者依從性的影響、某些藥物的自身特點(diǎn)等因素。目前傾向選擇第二代的藥物。 由于體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)格列本脲減弱缺血預(yù)適應(yīng)對缺血心肌的保護(hù)作用，對于存在缺血性心臟病，尤其需進(jìn)行冠狀動脈擴(kuò)張術(shù)的糖尿病患者應(yīng)慎重使用格列本脲。 預(yù)測SU效果較好的指征包括：新發(fā)T2D、輕中度的空腹血糖（<13.3mmol/L）、較高的空腹C-肽水平、沒有使用胰島素的病史。 從最小有效劑量開始，1-2周調(diào)整一次，直至達(dá)到良好血糖控制或最大劑量。值得注意的是最大推薦劑量的一半即可獲得75%的最大降糖療效，大劑量的SU甚至可能導(dǎo)致血糖控制的惡化。 近年來對SU的降糖機(jī)理有了進(jìn)一步認(rèn)識，出現(xiàn)了一些SU的新品種、新劑型，如格列美脲、格列吡嗪控釋片、格列齊特緩釋片等，其優(yōu)點(diǎn)在于服用方便、每天一次，并且不受食物影響，低血糖發(fā)生率較低。 SU可與雙胍類藥物、噻唑烷二酮類（TZD）、α-糖苷酶抑制劑（AGI）和胰島素合用，出現(xiàn)SU與雙胍類藥物，SU與TZD的復(fù)合劑型。由于作用機(jī)制相同，兩種SU聯(lián)合應(yīng)用或與格列奈類藥物聯(lián)合應(yīng)用沒有依據(jù)。 5．副作用 低血糖是SU最常見的副作用，嚴(yán)重的低血糖多見于老年人（多見大于70歲的患者）或肝腎功能不全的患者使用長效制劑（如格列本脲）的時候，因此建議這類患者使用短效的SU。對輕中度腎功能損害患者，可選擇主要在肝內(nèi)代謝的格列喹酮或格列美脲。SU治療增加體重，常在治療后的1年內(nèi)出現(xiàn)，隨后體重保持穩(wěn)定。 （二） 格列奈類藥物（Meglitinide） 包括瑞格列奈（Repaglinide）、那格列奈（Nateglinide），前者是氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物，后者是D-苯丙氨酸衍生物。兩者降糖效果基本相同，可降低GHbA1c 2%左右。 1．作用機(jī)制 與SU類似，格列奈類藥物的作用位點(diǎn)也是胰島β細(xì)胞膜的KATP，通過與SUR1的結(jié)合導(dǎo)致Kir6.2關(guān)閉，最終導(dǎo)致細(xì)胞的胞吐作用，促進(jìn)胰島素的分泌。但是，格列奈類藥物與SUR1的結(jié)合部位與SU不同，它與SUR1的結(jié)合和解離速度更快、作用時間更短，加上格列奈類藥物吸收速度更快，這些特點(diǎn)決定了格列奈類藥物恢復(fù)餐后早期胰島素分泌時相的作用更顯著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、發(fā)生低血糖的機(jī)會更低。 2．臨床應(yīng)用 適用于治療正常體重尤其以餐后血糖升高為主的T2D患者，也可用于不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者。 快速起效、作用時間短的特點(diǎn)方便不能固定進(jìn)食時間的患者，餐前服藥，不進(jìn)餐不服藥，根據(jù)進(jìn)餐時間和次數(shù)調(diào)整用藥。 除SU外，可與其它口服降糖藥和胰島素合用。 老年患者或有輕度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量。雖然瑞格列奈的最大劑量為每天16mg，但每天三次，每次1mg已可達(dá)到最大降糖療效的90%。 3．副作用 可能出現(xiàn)的副作用是低血糖，但嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率比SU低。不影響血脂，可增加體重。 二、雙胍類藥物（Biguanide）：二甲雙胍、苯乙雙胍。 上世紀(jì)50年代發(fā)明第一個雙胍類藥物，曾有三種藥物應(yīng)用于臨床。目前臨床主要使用二甲雙胍（Metformin）。因?qū)е氯樗嵝运嶂卸荆蟛糠謬乙呀帽揭译p胍（Phenformin，降糖靈），我國部分地區(qū)尚在使用。雙胍類藥物僅降低升高的血糖，不影響正常血糖，單獨(dú)使用不會引起低血糖，故也稱為抗高血糖藥物。循證醫(yī)學(xué)證明二甲雙胍具有心血管系統(tǒng)保護(hù)作用，對肥胖/超重的T2D患者的作用更為明顯。其降糖能力與SU相當(dāng)，單藥降低空腹血糖3.3-4.4mmol/L(60-70mg/dl)、糖基化血紅蛋白（GHbA1c）1.5%-2.0%。 1．降血糖的作用機(jī)制 雖然臨床使用近50年，雙胍類藥物確切的降糖機(jī)制仍不明確。不同于SU或AGI，它沒有一個特定的靶細(xì)胞或靶酶。雙胍類藥物主要通過增強(qiáng)胰島素在肝、肌肉組織的作用降低空腹和餐后血糖。降低血糖的同時降低空腹和餐后胰島素水平，但不直接影響胰島素的分泌。 1）抑制過多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機(jī)制，是改善肝臟對胰島素的抵抗，抑制糖異生的結(jié)果。減少內(nèi)源性肝葡萄糖生成的其它機(jī)制還包括拮抗胰升糖素作用、減少肝糖原分解、降低葡萄糖-6-磷酸酶活性等。此外，二甲雙胍抑制脂肪分解、降低血游離脂肪酸和甘油三脂濃度，減少糖異生的原料和脂質(zhì)毒性。 2）改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用，是二甲雙胍改善餐后血糖的重要機(jī)制。二甲雙胍增加細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT4）向細(xì)胞膜移動并增強(qiáng)其活性、加強(qiáng)糖原合成酶活性、增加糖原儲存。新近的研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍增強(qiáng)AMP激活的蛋白激酶-α2（AMP-activated protein kinase-α2）的活性，同時伴隨葡萄糖利用率增加、骨骼肌糖原濃度升高，即增加骨骼肌葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和儲存。 二甲雙胍改善胰島素敏感性的分子機(jī)制可能是增強(qiáng)胰島素介導(dǎo)的胰島素受體酪氨酸激酶活性，激活受體后的信號傳導(dǎo)途徑。這些作用可能與二甲雙胍改善高血糖對細(xì)胞膜流動性的損害有關(guān)。 3）其它機(jī)制 減輕體重是雙胍類藥物的顯著特點(diǎn)，可減少內(nèi)臟和體內(nèi)總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結(jié)果。減輕體重改善胰島素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依賴于體重的下降。 二甲雙胍的作用還包括增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收等。 2．降糖外的作用 二甲雙胍具有改善血脂異常的作用，與降糖及減輕體重?zé)o關(guān)。它可降低血甘油三脂、游離脂肪酸、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。 二甲雙胍增加纖維蛋白溶解、降低纖維蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activator inhibitor 1，PAI1）濃度、降低血小板的密度和聚集能力。 這些作用可能是二甲雙胍降低T2D患者心血管死亡率的重要原因。 使用二甲雙胍可在正常濃度范圍內(nèi)輕度升高乳酸，這可能是二甲雙胍增加腸道粘膜葡萄糖向乳酸轉(zhuǎn)化的結(jié)果?？崭箷r經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟作為糖異生原料處理，但餐后肝臟的負(fù)荷加重，處理能力下降，部分升高的乳酸可進(jìn)入血液。 3．臨床應(yīng)用 二甲雙胍是肥胖/超重T2D患者的一線用藥。但在非肥胖/超重的T2D患者也可作為初始治療用藥，因?yàn)槎纂p胍對兩者的作用機(jī)制和療效相同。 二甲雙胍延緩糖耐量低減（IGT）向糖尿病發(fā)展，可用于IGT患者。 二甲雙胍可與其它口服降糖藥或胰島素聯(lián)合應(yīng)用。聯(lián)用SU治療初發(fā)的T2D的療效比單一用藥好，也用于治療SU繼發(fā)失效的T2D患者。與胰島素合用，二甲雙胍可減少1型或2型糖尿病患者的胰島素用量，但國外不用于1型糖尿病的治療。 二甲雙胍改善胰島素抵抗，可用于治療多囊卵巢綜合癥。 由于抑制線粒體的氧化還原能力，二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病患者。 為減少胃腸道副作用，初始劑量為每日三次，每次250mg。治療3-5天后空腹血糖開始下降，1至2周調(diào)整劑量。每日劑量1500mg可獲得最大降糖療效的80%-85%。國內(nèi)推薦最大劑量不超過每日2000mg，國外常用至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大劑量每日3000mg。 4．副作用 常見的副作用是輕度的胃腸道不適。減少初始劑量、逐漸加量、餐時或餐后服用可使大部分患者耐受。乳酸性酸中毒是致死性的副作用，可見于服用苯乙雙胍的患者，使用二甲雙胍罕見，除非伴隨其它疾病。由于二甲雙胍原型從腎臟排出、輕度升高的乳酸由肝臟有氧代謝，所以肝腎功能不全（異常的肝功能檢查，或血肌酐在男性132μmol/L，女性124μmol/L以上，或肌酐清除率<70ml/min）、或心肺功能不全導(dǎo)致缺氧、或嚴(yán)重感染導(dǎo)致組織灌注不良、或酗酒、或有乳酸性酸中毒的病史、或需使用造影劑的糖尿病患者均不宜使用二甲雙胍。二甲雙胍單獨(dú)使用不會引起低血糖，但酗酒時可發(fā)生。二甲雙胍可增加胰島素或胰島素促分泌劑發(fā)生低血糖的機(jī)會?？赡苡绊懢S生素B12的吸收，降低其血濃度，但罕見引起貧血。同時服用鈣劑可增強(qiáng)B12的吸收，拮抗這種副作用。 三、延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑。 臨床使用的（α-glucosidase inhibitor，AGI）包括阿卡波糖（Acarbose）、伏格波糖（Voglibose）和米格列醇（Miglitol）。阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程，伏格波糖和米格列醇選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶），作用于雙糖分解為單糖的過程，但三者的降糖作用并無明顯差別。AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果飲食中碳水化合物的熱能占50%以上，AGI的降糖效果更為明顯。長期使用則通過減輕葡萄糖毒性作用而輕度降低空腹血糖，不影響或輕度降低血胰島素水平。降糖作用溫和，效果持續(xù)，使用數(shù)年未發(fā)現(xiàn)療效下降或失效的現(xiàn)象。單藥治療可降低空腹血糖1.4-1.7mmol/L、餐后葡萄糖2.2-2.8mmol/L、糖基化血紅蛋白（GHbA1c）0.7%-1.0%。 1．作用機(jī)制 口服阿卡波糖和伏格波糖絕大部分不吸收。米格列醇小劑量時（25mg）完全吸收，口服50mg達(dá)到腸道最大吸收能力，增加劑量不會相應(yīng)升高血濃度，原形從腎臟排出，其吸收的臨床意義尚不清楚。AGI的作用部位均在小腸上段?？赡嫘裕ǜ偁幮裕┮种菩∧c上皮細(xì)胞刷狀緣的α-糖苷酶（麥芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶），延緩α-糖苷酶將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。抑制作用是可逆性的，持續(xù)約4-6小時，所以必須在每餐進(jìn)食第一口時服用。α-糖苷酶對葡萄糖的吸收過程沒有影響。 AGI對空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖。 此外，AGI也可輕度升高胰升糖素樣肽1（GLP-1）的濃度，但對胰島素的分泌和血糖的降低作用有限。 2．臨床應(yīng)用 空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高為主的T2D患者，是單獨(dú)使用AGI的最佳適應(yīng)癥。對于空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用。 國內(nèi)外大規(guī)模的臨床研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖治療糖耐量低減（IGT）患者，可延緩或減少T2D的發(fā)生。國家藥物監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)阿卡波糖用于治療IGT的餐后高血糖。 炎癥性腸病、血肌酐大于177μmol/L（2.0mg/dl）的糖尿病患者均不適合使用AGI。 小劑量開始，逐漸加量可減少副作用。阿卡波糖開始劑量25mg，每天一到二次，2-4周增加25mg，直至血糖良好控制或到最大劑量100mg，每天三次。米格列醇25mg，每天三次，4-12周增至最大劑量100mg，每天三次。伏格波糖0.2mg，每天一次，最大劑量0.3mg，每天三次。 3．副作用 常見腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等胃腸道副反應(yīng)，發(fā)生率約30%，可隨治療時間的延長而減弱，大多二周后緩解，極少患者因此而停藥。小劑量開始、緩慢增加劑量可減少副作用的發(fā)生。出現(xiàn)胃腸道副反應(yīng)是因?yàn)锳GI延緩碳水化合物的水解和吸收，部分碳水化合物到達(dá)結(jié)腸，經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵，腸道酸性物質(zhì)、氫氣和二氧化碳增多。隨著治療時間的延長，小腸下段的α-糖苷酶活性逐漸被誘導(dǎo)升高，到達(dá)結(jié)腸的碳水化合物減少，副作用減輕。 早期臨床研究發(fā)現(xiàn)極少部分使用阿卡波糖的患者出現(xiàn)可逆性肝功能異常，機(jī)制不明。新近的研究顯示阿卡波糖對合并慢性肝病的糖尿病患者同樣有效，使用最大推薦劑量并不影響肝轉(zhuǎn)氨酶水平。 單獨(dú)使用AGI不會引起低血糖。當(dāng)與SU、格列奈類藥物或胰島素合用時出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用。 四、增強(qiáng)胰島素作用的藥物：噻唑烷二酮類。 噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮類，Glitazones）是第一個針對胰島素抵抗而發(fā)明的藥物，故稱為胰島素增敏劑。早期產(chǎn)品曲格列酮因?yàn)閲?yán)重的肝臟毒性而被淘汰，目前臨床應(yīng)用的包括羅格列酮和匹格列酮。TZD降低空腹和餐后血糖的同時，降低空腹和餐后胰島素水平，可能具有獨(dú)特的心血管保護(hù)作用。羅格列酮和匹格列酮兩者降糖能力相似，降糖療效較二甲雙胍和SU略低，單獨(dú)使用時可降低空腹血糖2.4-4.4mmol/L、HbA1c 0.5%-1.9%。 1．降糖作用機(jī)制 TZD作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome proliferator activated receptorγ，PPARγ），與受體結(jié)合的能力和臨床降低血糖的效能相一致。TZD與受體結(jié)合后形成活化復(fù)合物，再與DNA特異的過氧化物酶體增殖物反應(yīng)子（Peroxisome proliferator response elements）結(jié)合，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。具體機(jī)制包括：①激活骨骼肌的PPARγ，增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT4)表達(dá)、拮抗高血糖對胰島素受體酪氨酸激酶的抑制、增加骨骼肌對葡萄糖的攝取、促進(jìn)糖原合成和葡萄糖氧化。②激活脂肪組織的PPARγ，使前脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閷σ葝u素敏感的小脂肪細(xì)胞，抑制脂肪分解、增加脂肪合成，降低血游離脂肪酸含量，減輕脂毒性對骨骼肌葡萄糖代謝的影響。③增加脂肪合成途徑所需酶類的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，如脂蛋白脂酶、脂細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等。④減少脂肪組織分泌增加胰島素抵抗的激素，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、瘦素、抵抗素（Resistin）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）。 TZD也改善肝細(xì)胞的胰島素抵抗，抑制肝葡萄糖異生，減少內(nèi)源性葡萄糖生成。 2．非降糖作用 TZD可能具有心血管保護(hù)作用。表現(xiàn)為降低血壓、增加心肌血流、增強(qiáng)心肌功能、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、增強(qiáng)纖溶活性、減少血管壁炎癥、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、以及減少頸動脈內(nèi)膜中層厚度等。 所有的TZD均增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）濃度的濃度。增加的LDL-C主要是從小而致密的LDL轉(zhuǎn)化為大而松散的LDL顆粒，后者致動脈粥樣硬化的能力較小。相反，增加的HDL-C是更為致密、但保護(hù)作用較弱的HDL3亞組成分。最終對動脈粥樣硬化的影響目前尚不清楚。 不同類型的藥物對血脂的影響存在差異，匹格列酮降低血甘油三脂，羅格列酮不影響血甘油三脂水平。 TZD可減少尿微量白蛋白排泄。 TZD可改善胰島素抵抗，可用于治療多囊卵巢綜合癥。 雖然體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)TZD對心血管疾病的各種危險因子均有一定的改善作用，但能否最終降低心血管疾病的死亡率尚需循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，目前數(shù)個大型臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。 3．臨床應(yīng)用 適用于胰島素抵抗為突出表現(xiàn)的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。 TZD單獨(dú)使用的療效略遜二甲雙胍和SU，但與其它降糖藥物合用則表現(xiàn)出其獨(dú)特的療效。加用TZD可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖。與胰島素聯(lián)用治療肥胖的T2D患者時，TZD在進(jìn)一步降低血糖的同時，減少外源性胰島素的用量。雖然同為促進(jìn)胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果。 羅格列酮和匹格列酮的降糖效能基本一致，在一定劑量范圍內(nèi)，療效與劑量相關(guān)，但羅格列酮劑量大于8mg，匹格列酮劑量大于30mg，降糖效果并不會進(jìn)一步增加。推薦劑量是羅格列酮每天4-8mg，匹格列酮15-45mg，進(jìn)餐時服用。由于通過激活核受體，增加蛋白質(zhì)合成起作用，故TZD顯示降糖作用需較長時間，一般2-4周開始起效，在6-12周出現(xiàn)明顯療效。 目前沒有臨床證據(jù)表明能與胰島素一起用于治療1型糖尿病。 由于具有水潴留的副作用，慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰島素合用或使用大劑量時。以最小有效劑量開始，逐漸增加劑量可能有助于了解患者對水潴留的敏感性。 4．副作用 水腫、水潴留和體重增加是TZD常見的副作用。輕中度水腫的發(fā)生率約3-4%，與胰島素合用則增至15%。水腫可能與增加某些血管內(nèi)皮生長因子，導(dǎo)致血管壁通透性升高有關(guān)。水腫對利尿劑的反應(yīng)因人而異，大多效果欠佳。水潴留的機(jī)理不清楚。TZD治療中常出現(xiàn)體重增加，與水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有關(guān)。TZD導(dǎo)致體內(nèi)脂肪含量再分布，增加的脂肪主要積聚在皮下。 雖然羅格列酮和匹格列酮沒有表現(xiàn)出明顯的肝臟毒性，但TZD的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害，故在TZD使用前后應(yīng)定期檢查肝功能。 此外，羅格列酮可增加上呼吸道感染的發(fā)生率，匹格列酮升高肌酸激酶，機(jī)理不明。 五、選擇口服降糖藥物的一般原則 1. 根據(jù)T2D自然病程特點(diǎn)選用藥物。在肥胖/超重的T2D早期，胰島素抵抗伴代償性的胰島素水平升高，首先應(yīng)該考慮選擇改善胰島素抵抗和/或延緩葡萄糖吸收的藥物。如果療效欠佳或減退、或病情進(jìn)一步發(fā)展、胰島素分泌異常加劇時，可加用促進(jìn)胰島素分泌的藥物：餐后血糖升高明顯，加用格列奈類，空腹血糖升高為主則選擇磺脲類。對于體重正常的患者，則可首先選用促進(jìn)胰島素分泌的藥物和延緩葡萄糖吸收的藥物，必要時加用增加胰島素作用的藥物。 2. 如果診斷時的空腹和餐后血糖均升高，治療開始即可聯(lián)合兩種作用機(jī)理不同的口服藥物，其中一種最好為二甲雙胍。因?yàn)槎纂p胍是唯一能減輕體重的藥物，對肥胖/超重患者尤其重要。 3. 以最小有效劑量開始，2-4周，甚至1-2周調(diào)整劑量一次（TZD除外），盡快控制血糖或達(dá)到最大有效劑量。 4. 單一藥物未能達(dá)到良好血糖控制，迅速加用其它口服藥物。 5. 聯(lián)合二種或二種以上口服藥物的療效欠佳時，盡快加用或改用胰島素治療。 6. 對于合并代謝綜合癥的患者，選擇既可降低血糖，又能改善心血管危險因素的藥物，如二甲雙胍或/和TZD。 7. 注意降糖藥物與降壓藥、降脂藥、抗凝藥物的相互作用。 8. 對于>65歲的老年患者，低血糖的危害性高于高血糖。血糖控制目標(biāo)可降低到空腹血糖<7.8mmol/L，餐后血糖<11.1mmol/L。 9. 如果初始治療時空腹血糖>13. 9mmol/L、隨機(jī)血糖>16.7mmol/L，可短時期使用胰島素強(qiáng)化治療，消除葡萄糖毒性作用后再改用口服藥。 10. 考慮藥物價格和方便服用，以增加患者的依從性。 六、聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥物 亞太地區(qū)2型糖尿病政策組提出的血糖控制目標(biāo)（2002年第三版）是理想空腹血糖4.4-6.1mmol/L，糖基化血紅蛋白A1c（GHbA1c）<6.5%。美國糖尿病學(xué)會(ADA，2003年)的控制目標(biāo)是餐前血糖5.0-7.2mmol/L， HbA1c<7.0%。雖然沒有將餐后血糖作為監(jiān)測的目標(biāo)，ADA建議餐后血糖<10 mmol/L。 由于口服降糖藥有一定的最大療效、單一藥物（SU或二甲雙胍）的療效可能隨治療時間延長而減退或T2D逐漸進(jìn)展，所以隨著糖尿病病程的延長，大部分糖尿病患者需要二種或二種以上的口服藥物聯(lián)合治療，甚至加用或改用胰島素治療以達(dá)到上述控制目標(biāo)。以降糖作用最大的SU或二甲雙胍為例，在治療初始空腹血糖在12.2-13.3mmol/L的患者時，最大治療劑量的SU或二甲雙胍僅僅使25%的患者達(dá)到空腹血糖<7.8mmol/L，HbA1c<8%的水平。 目前主張?jiān)谥委熼_始即選用兩種藥物聯(lián)合使用。為方便聯(lián)合用藥，最近美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了幾種固定劑量的復(fù)合劑型，如格列本脲/二甲雙胍（Glucovance）、二甲雙胍/格列吡嗪（Metaglip）、羅格列酮/二甲雙胍（Avandamet）。 選擇聯(lián)合用藥應(yīng)根據(jù)T2D的自然病程和病理生理改變、藥理作用、藥物價格等因素來決定。選擇作用機(jī)理不同的藥物，以發(fā)揮各藥的優(yōu)點(diǎn)，提高療效和減少副作用是聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)。因此不應(yīng)選擇兩種磺脲類、或兩種格列奈類、或磺脲類和格列奈類合用。 目前除磺脲類和格列奈類藥物沒有聯(lián)合應(yīng)用外，其它任意聯(lián)用兩個不同類型的口服降糖藥均有臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。聯(lián)用的效果大多是作用相加，加用SU、或二甲雙胍、或TZD可進(jìn)一步降低GHbA1c 約1%。常用的聯(lián)合方案及療效見表三。 磺脲類和二甲雙胍是最常用的聯(lián)合，針對T2D的發(fā)病機(jī)制，即胰島素分泌功能異常和胰島素抵抗。治療開始即可聯(lián)用，也可先使用其中一種，然后加用另一種，三種方法的最后療效相同。這種方法曾使50%的初發(fā)糖尿病患者（平均空腹血糖13.3mmol/L）在治療6個月后獲得空腹血糖<7.0mmol/L、HbA1c<7%的療效。聯(lián)用二甲雙胍可克服磺脲類治療增加體重的缺點(diǎn)，有助改善血脂異常。 聯(lián)合磺脲類和TZD的療效與磺脲類和二甲雙胍合用相似，但明顯增加體重以及LDL-C濃度。 磺脲類和AGI的聯(lián)合。磺脲類主要降低空腹血糖，AGI降低餐后血糖，兩者作用相加，但可能增加低血糖的發(fā)生率。 二甲雙胍和AGI的聯(lián)合。二甲雙胍抑制肝葡萄糖生成，主要降低空腹血糖，兩者合用作用相加，但加重胃腸道副作用。 二甲雙胍和TZD的聯(lián)合。兩者均改善胰島素抵抗，但作用部位和機(jī)理存在差別。二甲雙胍改善肝胰島素抵抗，抑制內(nèi)源性葡萄糖生成。TZD改善骨骼肌胰島素抵抗，促進(jìn)葡萄糖攝取和利用，兩者作用互補(bǔ)。二甲雙胍克服TZD增加體重的缺點(diǎn)，并且有利于改善血脂異常。 二甲雙胍和格列奈類、格列奈類和AGI或TZD，AGI和TZD均可聯(lián)合使用。 如果兩種口服藥仍未能使血糖達(dá)到治療目標(biāo)，可選擇下列方法。①加用另一種作用機(jī)制不同的藥物。②維持原治療方案，加睡前中效胰島素(NPH) 0.1-0.2U/Kg體重。③改用多次胰島素注射治療。 雖然聯(lián)合口服降糖藥可能推遲使用胰島素，但T2D是逐漸進(jìn)展的疾病，為達(dá)到良好的血糖控制，大部分T2D患者最后均需要胰島素治療。 七、未來藥物的展望 未來口服降糖藥的發(fā)展主要集中四個方面 1、增加胰島素的分泌。 2、增強(qiáng)胰島素受體后的信號傳導(dǎo)，改善胰島素抵抗。 3、抑制脂肪酸氧化，減少內(nèi)源性葡萄糖生成。 4、延緩胃排空，減低餐后血糖。 -------------------------------------------------------------------------------- 聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥物 亞太地區(qū)2型糖尿病政策組提出的血糖控制目標(biāo)（2002年第三版）是理想空腹血糖4.4-6.1mmol/L，糖基化血紅蛋白A1c（GHbA1c）<6.5%。美國糖尿病學(xué)會(ADA，2003年)的控制目標(biāo)是餐前血糖5.0-7.2mmol/L， HbA1c<7.0%。雖然沒有將餐后血糖作為監(jiān)測的目標(biāo)，ADA建議餐后血糖<10 mmol/L。 由于口服降糖藥有一定的最大療效、單一藥物（SU或二甲雙胍）的療效可能隨治療時間延長而減退或T2D逐漸進(jìn)展，所以隨著糖尿病病程的延長，大部分糖尿病患者需要二種或二種以上的口服藥物聯(lián)合治療，甚至加用或改用胰島 ，甚至加用或改用胰島素治療以達(dá)到上述控制目標(biāo)。以降糖作用最大的SU或二甲雙胍為例，在治療初始空腹血糖在12.2-13.3mmol/L的患者時，最大治療劑量的SU或二甲雙胍僅僅使25%的患者達(dá)到空腹血糖<7.8mmol/L，HbA1c<8%的水平。 目前主張?jiān)谥委熼_始即選用兩種藥物聯(lián)合使用。為方便聯(lián)合用藥，最近美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了幾種固定劑量的復(fù)合劑型，如格列本脲/二甲雙胍（Glucovance）、二甲雙胍/格列吡嗪（Metaglip）、羅格列酮/二甲雙胍（Avandamet）。 選擇聯(lián)合用藥應(yīng)根據(jù)T2D的自然病程和病理生理改變、藥理作用、藥物價格等因素來決定。選擇作用機(jī)理不同的藥物，以發(fā)揮各藥的優(yōu)點(diǎn)，提高療效和減少副作用是聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)。因此不應(yīng)選擇兩種磺脲類、或兩種格列奈類、或磺脲類和格列奈類合用。 目前除磺脲類和格列奈類藥物沒有聯(lián)合應(yīng)用外，其它任意聯(lián)用兩個不同類型的口服降糖藥均有臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。聯(lián)用的效果大多是作用相加，加用SU、或二甲雙胍、或TZD可進(jìn)一步降低GHbA1c 約1%。常用的聯(lián)合方案及療效見表三。 磺脲類和二甲雙胍是最常用的聯(lián)合，針對T2D的發(fā)病機(jī)制，即胰島素分泌功能異常和胰島素抵抗。治療開始即可聯(lián)用，也可先使用其中一種，然后加用另一種，三種方法的最后療效相同。這種方法曾使50%的初發(fā)糖尿病患者（平均空腹血糖13.3mmol/L）在治療6個月后獲得空腹血糖<7.0mmol/L、HbA1c<7%的療效。聯(lián)用二甲雙胍可克服磺脲類治療增加體重的缺點(diǎn)，有助改善血脂異常。 聯(lián)合磺脲類和TZD的療效與磺脲類和二甲雙胍合用相似，但明顯增加體重以及LDL-C濃度。 磺脲類和AGI的聯(lián)合?；请孱愔饕档涂崭寡牵珹GI降低餐后血糖，兩者作用相加，但可能增加低血糖的發(fā)生率。 二甲雙胍和AGI的聯(lián)合。二甲雙胍抑制肝葡萄糖生成，主要降低空腹血糖，兩者合用作用相加，但加重胃腸道副作用。 二甲雙胍和TZD的聯(lián)合。兩者均改善胰島素抵抗，但作用部位和機(jī)理存在差別。二甲雙胍改善肝胰島素抵抗，抑制內(nèi)源性葡萄糖生成。TZD改善骨骼肌胰島素抵抗，促進(jìn)葡萄糖攝取和利用，兩者作用互補(bǔ)。二甲雙胍克服TZD增加體重的缺點(diǎn)，并且有利于改善血脂異常。 二甲雙胍和格列奈類、格列奈類和AGI或TZD，AGI和TZD均可聯(lián)合使用。 如果兩種口服藥仍未能使血糖達(dá)到治療目標(biāo)，可選擇下列方法。①加用另一種作用機(jī)制不同的藥物。②維持原治療方案，加睡前中效胰島素(NPH) 0.1-0.2U/Kg體重。③改用多次胰島素注射治療。 雖然聯(lián)合口服降糖藥可能推遲使用胰島素，但T2D是逐漸進(jìn)展的疾病，為達(dá)到良好的血糖控制，大部分T2D患者最后均需要胰島素治療。 七、未來藥物的展望 未來口服降糖藥的發(fā)展主要集中四個方面 1、增加胰島素的分泌。 2、增強(qiáng)胰島素受體后的信號傳導(dǎo)，改善胰島素抵抗。 3、抑制脂肪酸氧化，減少內(nèi)源性葡萄糖生成。 4、延緩胃排空，減低餐后血糖。 |
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