I-O就是Immuno-oncology，在當今腫瘤治療領(lǐng)域熱得發(fā)燙，也紅到發(fā)紫。

如果說在大風口上豬都會飛，那anti-PD-(L)1一定是飛得最高、最遠的那一頭。其他在大風口飛起來的還包括OX40、IDO、LAG3等，這些早就已經(jīng)被各家公司盯上，默默地在自家精心飼養(yǎng)，希望出欄時比PD-(L)1還壯，能飛得更高也更遠。

先來看一組來自EPvantage的 anti-PD-(L)1臨床統(tǒng)計數(shù)據(jù)：

 Anti-PD-(L)1聯(lián)合治療臨床試驗

注：截止2017年4月13日

2015年11月以來，PD-(L)1聯(lián)合治療臨床試驗的絕對數(shù)量已激增了近4倍，2017年4月已達到了772個。截止4月，已有超過12萬人參與了772個PD-1/PD-L1相關(guān)的臨床試驗。其中1000人以上的超大型臨床試驗有13個之多，人數(shù)最多的是BMS的臨床試驗Checkmate-227，試驗招募了2220例肺癌患者。據(jù)統(tǒng)計，僅BMS一家招募的患者總?cè)藬?shù)就超過45000人。搭上PD-1并聯(lián)合一切可以聯(lián)合的，變成各家臨床法寶，這樣的臨床盛況不只是用燒錢可以形容的，簡直就是開啟了多臺碎鈔機。已有業(yè)界專家和監(jiān)管機構(gòu)表達出對目前空前的資金投入、臨床資源占用，以及倉促上馬的盲試狀態(tài)表示憂慮。

反觀國內(nèi)，根據(jù)醫(yī)藥魔方的統(tǒng)計，截至2017年7月10日，共有15個國產(chǎn)PD-1/PD-L1類藥物申報臨床，包括10個PD-1單抗和4個PD-L1單抗，1個PD-L1單域抗體。另外，公開登記的PD-1/PD-L1臨床試驗已超過60個，這么多同質(zhì)化的PD-1產(chǎn)品陸續(xù)開展臨床試驗，未來對臨床資源的爭奪可能會進入白熱化，可以預見患者招募難，各位臨床研究者也很忙。

國內(nèi)企業(yè)申報的PD1/PD-L1藥物及研發(fā)階段

IDO（吲哚胺-(2,3)-雙加氧酶）作為最成熟的后PD-1時代的靶點，進展非常引人矚目。但從Roche公布的半年報來看，與OX40同時砍掉的還有IDO抑制劑RG6078單用或與PD-L1抑制劑 Tecentriq合用的臨床項目，如下圖所示：

Roche 2017半年報中產(chǎn)品線介紹

更進一步，Roche和合作方Incyte決定關(guān)閉IDO抑制劑（Epacadostat）聯(lián)合PD-L1抑制劑（Atezolizumab臨床試驗 ECHO-110的患者招募，官方給出的理由是招募進度緩慢。下圖是clinicaltrials上顯示的該臨床項目狀態(tài)：

 ECHO-110臨床狀態(tài)

在2017年召開的ASCO年會上， Incyte公布Epacadostat (IDO抑制劑）聯(lián)合 Keytruda (pembrolizumab)治療三陰乳腺癌和卵巢癌的臨床Phase 1/2數(shù)據(jù)，ORR和DCR也都不高，三陰乳腺癌ORR 10%, DCR 33%; 卵巢癌的ORR 8%,DCR 35%。目前進展最快的進入三期臨床的Epacadostat/ Keytruda組合看起來，治療惡黑的一線數(shù)據(jù)較好：58%應答率（ORR），其中26%為完全應答(PR)，提高了Keytruda應答率。

OX40已成為近年來腫瘤免疫熱潮中炙手可熱的明星項目。

OX40(CD134)是TNF超家族成員之一（TNFRSF4），為I型跨膜糖蛋白。 OX40及其配體OX40L是機體免疫應答過程中的協(xié)同刺激分子,參與T細胞的活化、增殖和遷移,以及生發(fā)中心的形成和樹突狀細胞的分化成熟。OX40\OX40L只在活化后才能在抗原呈遞細胞（APC）上表達，并且只在免疫刺激抗原激活后的24~72小時內(nèi)表達。其通過3個階段參與免疫應答：①在淋巴結(jié)中使活化的CD+4 T細胞移行到B濾泡區(qū)，促進生發(fā)中心形成和抗體分泌；②促使CD+4 T細胞進入血流并移行到炎性反應部位；③組織來源的OX40L+APC在局部組織結(jié)導CD4+T細胞性的炎性反應。

OX40/OX40L表達和相互作用

來源：Clinic Rev AllergImmunol

但近日，從Roche半年報披露的動態(tài)來看，Roche放棄其在一期的OX40 項目RG7888。同時，AZN也放棄了兩個OX40項目MEDI6469和Efizonerimod，不再將其列入產(chǎn)品管線中。但與此同時，GSK卻將OX40項目GSK3174998列入腫瘤優(yōu)先項目。說明大制藥公司對OX40未來預期也產(chǎn)生明顯分歧。

數(shù)據(jù)來源:EvaluatePharma, Clinicaltrials.gov. 

研究發(fā)現(xiàn)OX40也有拮抗作用，其中有協(xié)和發(fā)酵麒麟公司在研項目KHK4083和Kymab Group Limited公司在研的KY1005，顯示OX40拮抗劑在潰瘍性結(jié)腸炎、移植物抗宿主疾病治療上有潛在作用。

但目前看來OX40激動劑在腫瘤治療的臨床數(shù)據(jù)令人失望。在2016年的歐洲腫瘤臨床年會（ESMO）上，輝瑞的OX40項目PF-04518600公布的臨床結(jié)果：25例患者中只有1例部分緩解（PR）；Astra公司的OX40項目 MEDI0562公布的數(shù)據(jù)，在19例患者中也只有1例部分緩解（PR）。

OX40的治療效果不佳的原因可能是：與PD-(L)1不同，OX40作為活化分子，其正常功能是作為輔助T細胞的次級共刺激分子，在激活的單克隆抗體中促進T細胞的抗腫瘤活性。不預先激活共刺激分子CD28而直接激活 OX40不足打開T細胞的開關(guān)；另外，可能還有其他免疫系統(tǒng)的制動裝置需要被激活后，OX40才能起效。

在I-O熱潮中，老司機MSD在一期臨床就果斷擴大到上千人的臨床試驗，只為彎道超車并搶占上市先機，穩(wěn)穩(wěn)拿下非小肺癌一線是后話，MSD是豪放下重注并獲得成功的典范。Forbes網(wǎng)站上近期出了一篇長文< The Startling HistoryBehind Merck's New Cancer Blockbuster>，寫出了PD-1大魔王Keytruda前世今生，原來一個當今風光無限的藥王，來時的路也曲曲折折。

與MSD棋逢對手的BMS開發(fā)了第一個PD-1并嘗到I-O的甜美果實，現(xiàn)在拼了老命甩賣其他資產(chǎn)，轉(zhuǎn)手拿出12億是為了買IDO而收購了Flexus公司；近日又以3億首付，20億里程金共計23億總額，收入了神奇風投Atlas孵化的 IFM Therapeutic，一切的一切只為在后PD-1時代再重金押中一個I-O熱賣爆款，彌補PD-1痛失非小肺癌一線用藥的損失，還有CTLA-4黯淡的未來。現(xiàn)在，你能想到的I-O靶點都有多家公司在全速開發(fā)，一有苗頭就火速推上臨床，臨床需求猛增背后也蘊藏巨大風險。

PD-1繁華背后也有失敗。前幾天，AZN公布消息：PD-L1+CTLA-4 臨床試驗MYSTIC失敗，PFS沒有達到臨床終點。當天AZN股價暴跌，同樣擁有CTLA-4類產(chǎn)品的BMS也躺槍并哭著跟跌。

上半場的I-O戰(zhàn)場充滿速度與激情，下半場后PD-1時代已拉開序幕。I-O走到分岔路的路口，會不會有兩個相反的夢，往左還是往右？

參考資料

1. https://www./

2. ClinicRev Allerg Immunol

3. http://www./

4. TheStartling History Behind Merck's New Cancer Blockbuster 5. https://www./sites/davidshaywitz/2017/07/26/the-startling-history-behind-mercks-new-cancer-blockbuster/amp/

小安筆記：

1. 微生物療法旗艦公司Seres Therapeutics