眾所周知，吸煙者患肺癌的概率較非吸煙者要高出數(shù)倍。而且中國(guó)是肺癌大國(guó)，且患者數(shù)目龐大，這和我們國(guó)家每年海量的煙草消費(fèi)是密不可分。但有一個(gè)有非常奇怪的問題是醫(yī)生要經(jīng)常回答女性患者的，那就是“為什么我不吸煙，可是我患了肺癌？”。其實(shí)對(duì)于任何腫瘤的發(fā)生，原因都可以簡(jiǎn)單分為內(nèi)在因素和外在因素。所以在相同的大環(huán)境下不吸煙女性肺癌高發(fā)的原因可能與內(nèi)在因素有關(guān)。

 其實(shí)對(duì)于這個(gè)問題，有的科學(xué)家給出的答案可能讓廣大女性感覺“無辜”，那就是肺癌的發(fā)生和雌激素有密切關(guān)系，換句話說相同條件下富含雌激素的女性在一定程度上確實(shí)比男性更加容易患肺癌。

對(duì)此早在1982 年美國(guó)病理學(xué)家就首次報(bào)道了在肺癌組織中發(fā)現(xiàn)了雌激素受體（使雌激素發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的蛋白質(zhì)分子）的事情，隨后科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)雌激素受體既存在于肺癌患者的肺癌組織中又存在于正常人的肺組織中。本世紀(jì)初已有報(bào)道提示雌激素可以改變潛在的致癌物代謝活化過程從而促進(jìn)肺癌的生成。體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，在雌激素作用下，正常肺纖維細(xì)胞增殖僅增加3.8倍，而肺癌傳代細(xì)胞株增殖速度竟可以增加17倍，并且發(fā)現(xiàn)雌激素可促使增殖迅速的細(xì)胞惡變。雌激素對(duì)于肺癌的影響具體來說可以分為兩方面。

其一，雌激素本身會(huì)促進(jìn)肺癌的發(fā)生及發(fā)展。例如大多數(shù)研究證實(shí)了激素替代療法能增加女性肺癌的發(fā)病率，甚至可以導(dǎo)致肺癌細(xì)胞在早期便更具生物攻擊性和耐藥性，包括導(dǎo)致相關(guān)基因突變加速腫瘤增殖。在美國(guó)的有學(xué)者對(duì)16608例絕經(jīng)女性開展一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)（WHI試驗(yàn)），試驗(yàn)中分別給予試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行口服雌－孕激素或者安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)更多的婦女聯(lián)合激素治療組肺癌死亡率比安慰劑組要高，且肺癌惡性程度較高。

其二，有研究者采用大規(guī)模的人口為基礎(chǔ)的病例進(jìn)行研究，最后提示綜合吸煙指數(shù)（CSI）在相同增加的情況下，女性發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)性比男性高出兩倍，而且重度吸煙可能使女性患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)比男性更高，可見于女性對(duì)煙草致癌物的易感性較高。所以女性患肺癌與周圍環(huán)境有密切關(guān)系，中國(guó)超過7億女性和小孩，在家里和公共場(chǎng)合，都長(zhǎng)期是二手煙的受害者。是不是很多女性患者突然想起自己這么多年確實(shí)很不幸的吸了不少二手煙？世界衛(wèi)生組織估計(jì)，中國(guó)每年光二手煙就導(dǎo)致10萬人死亡， 這10萬人中，就有很多不吸煙的女性肺癌患者。研究表明，如果男性吸煙，配偶得肺癌的概率是普通人群的200%以上。小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也做過相關(guān)研究，表明雌激素可加劇煙草中致癌物苯并a 芘誘導(dǎo)鼠肺腫瘤的形成，這個(gè)也可以側(cè)面說明雌激素可以導(dǎo)致吸煙者更易患肺癌。

而我們發(fā)現(xiàn)這個(gè)問題的答案是否可以為肺癌的治療提供新的思路呢?我的答案是：大有希望。因?yàn)槟壳爱?dāng)肺癌化療、靶向治療乃至免疫治療都出現(xiàn)耐藥的時(shí)候，內(nèi)分泌治療是一種新的思路。所謂耐藥大家可以理解為藥物只能在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，但是隨著時(shí)間的推移藥物逐漸對(duì)腫瘤細(xì)胞失去效果。假如患者肺癌組織檢測(cè)到雌激素受體的存在，就說明可以使用雌激素抑制劑來進(jìn)行肺癌治療，而且目前已經(jīng)取得了初步的研究成果。

目前對(duì)于肺癌的治療作用，已有學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雌激素抑制劑可以增強(qiáng)細(xì)胞免疫作用并且觸發(fā)細(xì)胞凋亡有關(guān)。另一項(xiàng)針對(duì)1980至2003年間診斷為乳腺癌的6655名婦女調(diào)查性研究，發(fā)現(xiàn)在這些婦女中有46%（3066人）接受了雌激素抑制劑，結(jié)果表明與普通人群預(yù)期結(jié)果相比，接受乳腺癌抗雌激素治療的乳腺癌患者肺癌死亡率較低，這項(xiàng)研究進(jìn)一步支持了雌激素治療改變肺癌預(yù)后的假說。

針對(duì)化療失敗的患者，有的學(xué)者考慮應(yīng)用雌激素抑制劑結(jié)結(jié)合化療藥物來改善這一情況，目的是逆轉(zhuǎn)多藥耐藥和化療增敏。例如1997 年, ASCO（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)） 會(huì)議上有人報(bào)告聯(lián)合使用雌激素抑制劑和順鉑治療肺癌對(duì)比單用順鉑治療肺癌可以將抑制人肺腺癌A549 細(xì)胞所需順鉑濃度從25 μmol/l 降至14 μmol/l 。包括有的學(xué)者在其研究中也發(fā)現(xiàn)雌激素抑制劑聯(lián)合化療藥物對(duì)小細(xì)胞肺癌的有效率也達(dá)到58%。

EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）是非小細(xì)胞肺癌的明確治療靶點(diǎn)，對(duì)于有EGFR突變的患者，靶向藥物可以顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，有文獻(xiàn)報(bào)道雌激素可通過相關(guān)途徑促進(jìn)EGFR基因的表達(dá)。有學(xué)者使用吉非替尼（肺癌EGFR靶向藥物）聯(lián)合雌激素抑制劑來處理肺癌細(xì)胞株，伴隨產(chǎn)生的生化和組織學(xué)的效果可顯示聯(lián)合療法的抗腫瘤作用可以最大限度增加細(xì)胞凋亡?？梢娢磥碓卺槍?duì)雌激素受體信號(hào)通路的肺癌靶向治療中，與其它靶點(diǎn)藥物聯(lián)合應(yīng)用是未來的發(fā)展方向，不僅可以相互協(xié)同產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)，還能延遲各自耐藥的發(fā)生。

此時(shí)廣大患者肯定要問我們現(xiàn)在可以根據(jù)自身情況進(jìn)行肺癌內(nèi)分泌治療了嗎？我的回答是：可以考慮嘗試。因?yàn)槟壳胺伟﹥?nèi)分泌治療在細(xì)胞和動(dòng)物研究方面都取得了很多研究成果，針對(duì)肺癌內(nèi)分泌治療的臨床試驗(yàn)也開始開展起來，如果廣大患者有機(jī)會(huì)參加的話，我個(gè)人持鼓勵(lì)態(tài)度。在此筆者想和大家分享一件趣事，2017年國(guó)際著名的醫(yī)藥公司諾華公司在測(cè)試一款針對(duì)心血管疾病的新型消炎藥ACZ885的3期臨床試驗(yàn)中招募了超過10000名患者，發(fā)現(xiàn)使用ACZ885的患者心臟病發(fā)作的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降了24%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了10%。但是更加意外的發(fā)現(xiàn)是使用高劑量藥物的患者，肺癌發(fā)病率下降了67%，低劑量組的發(fā)病率下降了39%。整體來看，使用新藥的人，肺癌死亡率竟然下降了77%。由于這是意外發(fā)現(xiàn)，無法作為證據(jù)直接用于上市申請(qǐng)，因此藥廠已經(jīng)遞交申請(qǐng)，正式啟動(dòng)專門評(píng)估藥物預(yù)防肺癌風(fēng)險(xiǎn)的3期臨床試驗(yàn)。包括最新的報(bào)道提示解酒藥雙硫侖竟然也無意被發(fā)現(xiàn)了有抗癌的效果?？梢娒鎸?duì)腫瘤我們?nèi)杂泻芏辔粗膮^(qū)域，有時(shí)候很多新的思路會(huì)對(duì)患者起到意想不到的效果，筆者希望肺癌內(nèi)分泌治療思路也會(huì)給廣大患者帶來福音。