一、“他汀”時(shí)代，循證醫(yī)學(xué)的豐碩成果

盡管應(yīng)用他汀類藥物之前，應(yīng)用其他降脂藥物(如“貝特”類、膽酸類等)的臨床試驗(yàn)顯示，他們?cè)谝欢ǔ潭壬辖档涂偰懝檀?TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，并降低冠心病事件或死亡，但未能證實(shí)總病死率下降，從而提示非冠心病死亡危險(xiǎn)增加之可能性：

1995年以來發(fā)表的4S、CARE、LIPID、IPID、WOSCOPS、AFCAPS/Tex

CAPS、HPS、LIPS、Post-CABG、MIRACL、PROSPER等大規(guī)模臨床試驗(yàn)以令人信服的證據(jù)表明了以下結(jié)論。

1.他汀類藥物(辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀)不但可明顯降低TC和LDL-C，而且對(duì)于冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防有明顯作用，可顯著減少致命或非致命心肌梗死、心血管死亡，減少對(duì)

PCI(Percutaneous coronary

intervention，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療干預(yù))與CABG(Coronary arterial bypass

surgery，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù))的需要及減少腦卒中的發(fā)病率，降低總病死率。

2.對(duì)于用藥前基線TC/LDL-C水平明顯升高或處于平均水平的患者均有效。

3.與PCI或CABG合用，可明顯減少干預(yù)后重要心血管事件的發(fā)生或減緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，并減少再次PCI或CABG的需要。

4.急性冠脈綜合征早期用藥安全有益。

5.糖尿病、高齡(>70歲)、有外周動(dòng)脈粥樣硬化的患者或女性均可從他汀類藥物干預(yù)中獲益。

長(zhǎng)期以來，人們認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是進(jìn)展性不可逆轉(zhuǎn)的疾病。20世紀(jì)80年代以來，以冠狀動(dòng)脈造影和頸動(dòng)脈超聲為評(píng)價(jià)手段的斑塊消退試驗(yàn)顯示，他汀類藥物降脂的強(qiáng)化干預(yù)能夠減慢，甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展;他汀類藥物干預(yù)對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄減輕的程度相對(duì)較小，但對(duì)減少冠心病事件的發(fā)生十分顯著。

綜上所述，他汀類藥物于預(yù)在冠心病預(yù)防的各個(gè)方面與層面均獲得了充分的臨床試驗(yàn)證據(jù)，使脂質(zhì)革命進(jìn)入了“他汀”時(shí)代。

二、NCEP ATP III首次提出的要點(diǎn)

美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)成人治療組第三次指南(ATP

III)，目前被評(píng)價(jià)為循證醫(yī)學(xué)的典范、全球影響少有的血脂干預(yù)指南。

與1993年的前一版NCEP的ATP II相比較，ATP

III仍堅(jiān)持，LDL-C水平增高為冠心病的主要危險(xiǎn)因素，在降脂干預(yù)中，首要目標(biāo)是降低LDL-C水平，同時(shí)在新的指南中首次提出下述要點(diǎn)：

1.根據(jù)冠心病的危險(xiǎn)程度分級(jí)(高、中、低)，強(qiáng)化危險(xiǎn)因素控制，而不是泛指一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。采用Framingham危險(xiǎn)積分系統(tǒng)估算10年冠心病危險(xiǎn)。

2.冠心病等危癥，包括動(dòng)脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式(周圍動(dòng)脈粥樣硬化疾病、腹主動(dòng)脈瘤和有癥狀的頸動(dòng)脈粥樣硬化)、糖尿病和存在多項(xiàng)危險(xiǎn)因素者、估計(jì)10年內(nèi)患冠心病危險(xiǎn)>20%者、尚未患有明確的冠心病者，他們是冠心病危險(xiǎn)性較高的人群，稱冠心病等危癥。

3.將糖尿病從主要危險(xiǎn)因素中重新分類歸入冠心病等危癥，將糖尿病患者冠心病的一級(jí)預(yù)防置于冠心病二級(jí)預(yù)防的同等位置。

4.明確代謝綜合征定義，它在任何LDL-C水平均增加冠心病的危險(xiǎn)。該綜合征為僅次于LDL-C升高的危險(xiǎn)因素，應(yīng)列為干預(yù)的次級(jí)靶標(biāo)(secondary

target)。

5.認(rèn)識(shí)到三酰甘油(TG)水平增高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低為冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。TG水平>200mg/dl時(shí)，降“非

HDL-C”(Non-HDL-C=TC-HDL-C)為次級(jí)干預(yù)目標(biāo)。

6.考慮到脂質(zhì)異常以外的特殊因素，如炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化形成與發(fā)展中具有重要意義。

7.強(qiáng)調(diào)治療性生活方式改變(therapeutic life style

changes，TLC)不但包括飲食改變，而且注意體育活動(dòng)。TLC是降脂治療必不可少的基本干預(yù)措施，是合理有效使用降脂藥物的基礎(chǔ)。

三、NCEP ATP III較新報(bào)告

本世紀(jì)初相繼公布的大型臨床試驗(yàn)(HPS、PROSPER、ALLHAT-LLT、AS-COT-LLA、PROVE

IT-TIMI22)，提出了極高危的概念和更為積極的降脂目標(biāo)。極高危即指心血管病(CVD)危險(xiǎn)性極高病人。這些對(duì)象包括明確的CVD加上：(1)多種主要危險(xiǎn)因素(尤其是糖尿病);(2)嚴(yán)重并且控制較差的危險(xiǎn)因素(尤其繼續(xù)吸煙);(3)代謝綜合征的多種危險(xiǎn)因素(尤其是

TG≥200 mg/dl加上non-HDL-C≥130

mg/dl并且低HDL-C<40mg/dl);(4)急性冠脈綜合征的病人。對(duì)于列為極高?；颊?，ATP

III補(bǔ)充報(bào)告建議將LDL-C降低<70md/dl作為可選擇目標(biāo)。ATP

III補(bǔ)充報(bào)告還建議，對(duì)于中度高危病人，目標(biāo)LDL-C<100mg/dl可作為一種治療選擇，LDL-C水平在100～129mg/dl也可選擇此目標(biāo);對(duì)于高?；蛑卸雀呶２∪耸褂媒礚DL-C藥物治療時(shí)，建議其治療強(qiáng)度足以使LDL-C水平至少降低30%～40%。

四、降脂藥物的選擇

我國(guó)目前臨床上應(yīng)用的降脂藥物主要有兩類，即HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀)類與貝丁酸(貝特)類。他汀類主要降LDL-C，貝特類升高HDL-C和降TG作用優(yōu)于他汀類(表1)。

鑒于降脂于預(yù)的首要目標(biāo)是將LDL-C降至“指南”設(shè)定的目標(biāo)水平或更低，只要LDL-C未達(dá)標(biāo)而需用降脂藥物時(shí)，應(yīng)個(gè)選他汀類藥物。盡管糖尿病和代謝綜合征的血脂異常特征表現(xiàn)為TG和小LDL顆粒升高、HDL-C降低，但多數(shù)患者的LDL-C未達(dá)標(biāo)，仍應(yīng)選用他汀類藥物。

LDL-C已在目標(biāo)水平以下、HDL-C水平降低時(shí)，應(yīng)選用吉非羅齊等貝特類藥物。

對(duì)于“混合型”血脂異常，使用他汀類藥物不能滿意降脂時(shí)，可聯(lián)合使用合理劑量的他汀與貝特類藥物。

LDL-C≥190mg/dl時(shí)，應(yīng)考慮家族性高膽固醇血癥之可能，應(yīng)對(duì)家族成員篩查，應(yīng)選擇他汀與其他類降脂藥物聯(lián)合使用。

表1 他汀與貝特類降脂的療效

LDL-CHDL-CTG

他汀↓20%-60%↓5%-15%↓10%-40%

貝特↓10%-15%↓5%-20%↓20%-50%

五、血脂水平分類

ATP

III對(duì)血脂水平進(jìn)行了分類(表2)?！吨腥A心血管病》雜志1997年發(fā)表了我國(guó)血脂異常防治建議對(duì)血脂水平的分類(表3)。

表2 ATP III對(duì)血脂水平的分類

血脂水平(mg/dl)ATP III分類

LDL-C

<100理想

100—129接近或高于理想

130—159邊緣升高

160—189升高

≥190非常高

TC

<200理想

200—239邊緣升高

≥240繁榮昌盛高

HDL-C

<40降低

≥60高(理想)

ATP III將TG的正常范圍定于<150mg/dl。

表3 中國(guó)血脂異常防治建議對(duì)血脂水平的分類

血脂水平(mg/dl)防治建議分類

TC

<200合適范圍

201—210邊緣升高

>220升高

LDL-C

<120合適范圍

121—139邊緣升高

>140升高

HDL-C

>40合適范圍

<40減低

TG

<150合適范圍

>150升高

六、降脂的靶標(biāo)水平和考慮使用降脂藥物的血脂水平

關(guān)于此問題，有臨床試驗(yàn)證據(jù)的僅有降LDL-C的干預(yù)。ATP III和中國(guó)血脂異常防治建議分別列于表4和表5。

表4 ATP III關(guān)于LDL-C的靶標(biāo)與開始用降脂藥物的血脂水平

危險(xiǎn)分類LDL-C靶標(biāo)(mg/dl)開始用降脂藥物的LDL-C水平(mg/dl)

冠心病和冠心病等危癥<110≥130(100—129可酌情考慮)

(10年冠心病危險(xiǎn)>20%)

≥2個(gè)危險(xiǎn)因素<13010年危險(xiǎn)10%-20%：≥130

(10年冠心病危險(xiǎn)≤20%) 10年危險(xiǎn)<10%：≥160

0—1個(gè)危險(xiǎn)因素<16090(160—189可酌情考慮)

表5 中國(guó)血脂異常防治建議的血脂治療目標(biāo)值和開始治療的標(biāo)準(zhǔn)值

危險(xiǎn)分類飲食療法開始標(biāo)準(zhǔn)(mg/dl)藥物療法開始標(biāo)準(zhǔn)(mg/dl)治療目標(biāo)值(mg/dl)

動(dòng)脈粥樣硬化病(一)TC>220TC>240TC<220

其他危險(xiǎn)因子(一)LDL-C>140LDL-C>160LDL-C<140

動(dòng)脈粥樣硬化病(一)TC>200TC>220TC<200

其他危險(xiǎn)因子(+)LDL-C>120LDL-C>140LDL-C<120

動(dòng)脈粥樣硬化病(+)TC>180TC>200TC<180

LDL-C>100LDL-C>120LDL-C<100

我國(guó)的建議起草于ATP II之后和ATP

III之前，它注意了盡可能綜合我國(guó)已有的流行病學(xué)資料，以上表中所列標(biāo)準(zhǔn)仍有參考價(jià)值。其中雖未提及冠心病等危癥，但危險(xiǎn)分類中使用的重要標(biāo)準(zhǔn)“有無動(dòng)脈粥樣硬化病”，在一定意義上包括了冠狀動(dòng)脈以外的動(dòng)脈粥樣硬化之其他表現(xiàn)。在未來的修訂建議中，顯然應(yīng)將糖尿病作為冠心病等危癥考慮，并強(qiáng)化對(duì)其血脂干預(yù)的力度。

應(yīng)強(qiáng)調(diào)治療性生活方式的重要作用，注意掌握調(diào)脂藥物的適應(yīng)證。對(duì)于未達(dá)“開始用降脂藥物血脂水平”者，應(yīng)首先認(rèn)真改變生活方式，即使開始使用調(diào)脂藥物的患者，也必須同時(shí)強(qiáng)化生活方式改變。

七、降脂藥物的用法和劑量范圍

他汀類：洛伐他汀，10～80mg，每晚1次或每日分2次口服;辛伐他汀，10～40mg，每晚1次口服;普伐他汀，10～40mg，每晚1次口服;氟伐他汀，10～40mg。每晚1次口服。

貝特類：非諾貝特，100mg每日3次或微粒型200mg每日1次口服;苯扎貝特，200mg每日三次或緩釋型400mg每日1次口服;吉非羅齊，300mg每日

3次或600mg每日2次，或緩釋型900mg每日 1次口服。

八、降脂藥物的安全性評(píng)價(jià)和安全用藥注意事項(xiàng)

由于西立伐他汀(拜斯亭)在歐美國(guó)家導(dǎo)致橫紋肌溶解癥和部分死亡病例，2001年8月8日，該藥