子宮內(nèi)膜癌以其逐年增加的發(fā)病率及病死率成為生殖道三大惡性腫瘤之一，其發(fā)病機(jī)制及治療手段的研究受到越來越多研究者的關(guān)注。二甲雙胍最初作為肥胖型糖尿病的治療藥物，近年來被用于子宮內(nèi)膜癌治療的思路受到很多基礎(chǔ)實驗的支持。

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院張箴波教授與美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心鄭文新教授等人合作，最新發(fā)表在Oncogene的論文揭示了二甲雙胍抑制子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展的新機(jī)制。研究指出：異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）及其下游介導(dǎo)因子異常表達(dá)，導(dǎo)致了子宮內(nèi)膜癌組織中IDH1信號途徑的激活，引起癌細(xì)胞產(chǎn)生化療抵抗，而二甲雙胍可以消除這種效應(yīng)。

基礎(chǔ)研究以及臨床實驗都表明糖尿病能引發(fā)高血糖、胰島素抵抗、慢性炎癥、高胰島素、活性氧類等，而這些是典型的促使腫瘤發(fā)生的因素，那么二甲雙胍作為治療糖尿病的典型藥物，對于其抗腫瘤的作用引起了研究者的關(guān)注。

隱藏的子宮內(nèi)膜癌兇手：IDH1！

既往研究表明，二甲雙胍對糖尿病患者或是非糖尿病患者的惡性腫瘤都能發(fā)揮有效的抑制作用。但是，闡明的二甲雙胍抑制癌癥的機(jī)制主要有以下幾種：二甲雙胍激活A(yù)MPK信號通路；二甲雙胍調(diào)控胰島素/IGF-1軸；二甲雙胍活化caspase分子或是二甲雙胍上調(diào)/誘導(dǎo)microRNA的表達(dá)。

而張箴波教授與鄭文新教授，首次證明二甲雙胍可以通過降低IDH1表達(dá)，消除化療抵抗，抑制惡性腫瘤的發(fā)生！

異檸檬酸脫氫酶(IDH)異常表達(dá)是一些組織癌變的原因之一，研究發(fā)現(xiàn)多種腫瘤均存在IDH1和IDH2突變，并促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞增殖。此外，多項研究表明IDH1參與癌癥的化療抵抗，表觀遺傳修飾也能促進(jìn)化療抵抗。但是IDH1是否通過表觀遺傳修飾參與二甲雙胍誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜癌化療敏感性尚不完全清楚。

研究人員通過免疫組化和Elisa實驗評估了IDH1在子宮內(nèi)膜組織和血清中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌組織中，IDH1陽性染色陽性率高于增生期子宮內(nèi)膜組織，與正常對照組相比，患者血清中IDH1水平升高更為明顯。（圖A，B）

（A）：IDH1在子宮內(nèi)膜組織中過度表達(dá)；（B）*p

進(jìn)一步進(jìn)行的TCGA數(shù)據(jù)庫檢索發(fā)現(xiàn)，在所有登記的子宮內(nèi)膜癌患者中，IDH1的突變率均

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與原代子宮內(nèi)膜細(xì)胞相比，Ishikawa、Spec2、HEC-1A和HEC-1B細(xì)胞系的IDH1水平更高，這些數(shù)據(jù)表明IDH1可能與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)。（圖D）

（C）：EC患者血漿中IDH1水平與健康對照組比較；（D）：Western blot檢測法顯示的IdH1在EC細(xì)胞系和原代培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞中的表達(dá)。

加強化療療效：二甲雙胍或可一試！

雖然越來越多的證據(jù)表明二甲雙胍能抑制多種腫瘤的生長，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌，但分子機(jī)制一直未能確切闡明。然而，在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過降低IDH1表達(dá)，對子宮內(nèi)膜癌產(chǎn)生明顯抑制作用。

細(xì)胞生長分析表明，與順鉑或紫杉醇聯(lián)合，二甲雙胍對子宮內(nèi)膜癌的生長有明顯的抑制作用。為了確定是否是因為降低IDH1表達(dá)發(fā)揮了作用，研究人員將癌細(xì)胞IDH1基因敲除，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染siIDH1顯著下調(diào)了IDHI的表達(dá)，并減少了化療激活的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞。這提示IDH1在二甲雙胍增強化療敏感性中起重要作用。

二甲雙胍作用信號通路

研究人員借助Dot blot實驗評估二甲雙胍處理或質(zhì)粒轉(zhuǎn)染后整體的羥甲基化水平，并利用基因檢測IDH1啟動子區(qū)域抗氧化應(yīng)答元件的活性，通過SRB實驗檢測了癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性。結(jié)果顯示，二甲雙胍能夠阻斷IDH1-α-KG信號，這有助于下調(diào)Nrf2通過介導(dǎo)的TET1的DNA羥甲基化修飾水平，并消除化療抵抗。

同時，研究人員進(jìn)一步觀察到Nrf2能夠結(jié)合到IDH1啟動子區(qū)域的抗氧化應(yīng)答元件，并激活I(lǐng)DH1-α-KG-TET1-Nrf2調(diào)控回路，增強癌細(xì)胞的化療抵抗能力。因此，IDH1-α-KG-TET1-Nrf2信號途徑在癌細(xì)胞的化療抵抗方面有重要作用，而二甲雙胍聯(lián)合化療治療有望解決化療抵抗問題。

小 結(jié)

二甲雙胍是一種安全、經(jīng)濟(jì)、有效的治療糖尿病的藥物， 同時在抗腫瘤領(lǐng)域展現(xiàn)著越來越廣闊的應(yīng)用前景，對于二甲雙胍的抗腫瘤機(jī)制的研究逐步完善以及二甲雙胍在基礎(chǔ)實驗中體現(xiàn)出的對于子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的影響能力，都提示著二甲雙胍很可能成為子宮內(nèi)膜癌的治療以及預(yù)防的新思路和方法，為子宮內(nèi)膜癌的患者帶來福音。