2015年，中國(guó)新增肺癌患者73.3萬人，約占所有癌癥患者中的17%。

在這個(gè)冰冷的數(shù)字背后，也許你并不知道，約60%的肺癌患者一經(jīng)確診就已屬晚期，不經(jīng)意間，癌細(xì)胞早已全身轉(zhuǎn)移。

更不幸的是，超過10%患者在確診肺癌時(shí)存在腦轉(zhuǎn)移，而ALK+患者初診腦轉(zhuǎn)移的比例更是高達(dá)35%。即使初診時(shí)沒有腦轉(zhuǎn)移，約有30%的晚期患者在病程中也會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。這一事實(shí)對(duì)于肺癌患者來說更是雪上加霜。

碰上腦轉(zhuǎn)移這個(gè)“倒霉鬼”，無論是患者還是醫(yī)生都不愿見到的。腦轉(zhuǎn)移患者可能出現(xiàn)認(rèn)知能力及行為的改變，步行不穩(wěn)，視覺障礙，語言困難，頭痛，虛弱和癲癇發(fā)作等惱人的并發(fā)癥，無論哪一個(gè)，都是患者不可承受之痛。而對(duì)醫(yī)生而言，腦轉(zhuǎn)移更是一塊“燙手的山芋”，一旦患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，就意味著其預(yù)后可能會(huì)極為糟糕，因此，腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防和治療就成為肺癌全程管理中極其重要的一環(huán)。

今天，我們的文章就要從晚期肺癌患者的治療說起，更確切的說，是從肺癌的腦轉(zhuǎn)移靶向治療方案開始。

肺癌腦轉(zhuǎn)移？肺癌細(xì)胞到底怎樣進(jìn)入守衛(wèi)森嚴(yán)的腦部？

事實(shí)上，為了保護(hù)大腦這個(gè)脆弱而重要的器官，我們?nèi)祟愒谶M(jìn)化中也做了很多努力：人體在腦毛細(xì)血管與腦細(xì)胞之間布置了一條嚴(yán)密的防御，我們稱之為血腦屏障（blood brain barrier，BBB）。血腦屏障主要由血漿與腦脊液組成，它們像護(hù)城河一般保衛(wèi)著腦組織，避免大部分有害物質(zhì)對(duì)大腦的侵襲。

然而正所謂“道高一尺魔高一丈”，盡管有了血腦屏障這條嚴(yán)密的護(hù)城河，狡猾的癌細(xì)胞依然有辦法繞過這條防線。無孔不入的癌細(xì)胞們通過血液轉(zhuǎn)移，混入血腦屏障并進(jìn)入大腦，一旦形成氣候，就成了一個(gè)危及生命的腦部轉(zhuǎn)移病灶。

冰凍三尺非一日之寒，癌細(xì)胞的侵入同樣如此。當(dāng)肺癌患者確診腦轉(zhuǎn)移時(shí)，通常顱內(nèi)已經(jīng)不止一個(gè)轉(zhuǎn)移灶了，即便影像中只發(fā)現(xiàn)一個(gè)腦部病灶，在影像無法觀察到的角落，還有其他癌細(xì)胞在蠢蠢欲動(dòng)。怎樣選擇更有效的初始治療方案成了最重要的開端。

全新靶向藥物創(chuàng)造的肺癌治療革命

肺癌腦轉(zhuǎn)移到底如何治療？過去這是所有腫瘤科醫(yī)生的一個(gè)難題。一旦患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移往往病情進(jìn)展很快，而既往針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療手段又很有限。所幸，隨著腫瘤治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，特別是近幾年來在肺癌治療的進(jìn)步，我們有了更多的治療手段。在這其中，靶向治療已經(jīng)成為了我們消滅癌癥最鋒利的武器。

過去十年間，肺癌靶向藥從無到有，至今發(fā)展成為完整的治療體系，精準(zhǔn)覆蓋了約60%存在特定突變的肺癌患者，幾款“重量級(jí)”靶向藥的面世更是取得了劃時(shí)代的飛躍：厄洛替尼、奧希替尼、克唑替尼以及即將上市的Alectinib（阿來替尼），讓晚期肺癌患者得以長(zhǎng)期生存，讓肺癌成為慢性病真的成為可能。

如今，肺癌腦轉(zhuǎn)移這個(gè)臨床診斷已經(jīng)不再是患者的“死亡判決書”，選對(duì)了恰當(dāng)?shù)闹委煼绞?，也能和其他患者一樣通過藥物控制腫瘤進(jìn)展，甚至實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存。

回到關(guān)于肺癌腦轉(zhuǎn)移的診治，如果你是一位肺癌晚期患者，而此時(shí)手里恰恰握有一張腦轉(zhuǎn)移的診斷單，你應(yīng)該如何做呢？

肺癌腦轉(zhuǎn)移：用藥秘訣是鎖定基因突變，選用正確的藥物

• 基因突變關(guān)鍵詞：EGFR

2002年，肺癌首個(gè)靶向藥，第一代EGFR抑制劑面世。在這之前，肺癌患者能接受的治療僅有放化療，平均生存期不超過6個(gè)月。進(jìn)行臨床試驗(yàn)后，人們驚訝的發(fā)現(xiàn)對(duì)于EGFR突變的晚期患者而言，小小的一片口服藥竟能創(chuàng)造超過一年的生存期，并且副作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于放化療。由此，肺癌靶向治療的大幕拉開。

隨著靶向藥物研究的不斷深入，2014年第三代EGFR抑制劑橫空出世，再次將第一代EGFR抑制劑耐藥后產(chǎn)生T790M繼發(fā)突變的患者生存期延長(zhǎng)超過一年。對(duì)EGFR突變的患者而言，第一代及第三代EGFR抑制劑真正創(chuàng)造了肺癌患者長(zhǎng)期生存的可能。

不僅于此，對(duì)國(guó)內(nèi)肺癌患者而言，EGFR突變更是“上帝賜予的禮物”：在歐美國(guó)家僅有10%的肺腺癌患者存在EGFR突變。但在中國(guó)，EGFR卻是最常見的肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變類型，高達(dá)50%的肺腺癌患者存在EGFR基因突變。

鎖定了關(guān)鍵基因，怎么選擇藥物才能有效控制腦轉(zhuǎn)移？

• 正確藥物關(guān)鍵詞：厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼等

對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者而言，選對(duì)正確藥物也是治療的關(guān)鍵。目前，已上市的一代EGFR抑制劑共有三種：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）、?？颂婺幔▌P美納），三種藥物均通過相同的作用靶點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)對(duì)肺癌的控制。然而在臨床中，厄洛替尼顯示出了更佳的腦轉(zhuǎn)移控制能力。其原因在于靶向藥要作用于腦內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤需具備一個(gè)特殊條件：一定要先通過血腦屏障的阻擋，成功進(jìn)入腦內(nèi)才能作用于相關(guān)通路。相比其他靶向藥，厄洛替尼具備更好的脂溶性，能一定比例透過血腦屏障，對(duì)腦內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶起到更好的治療效果。臨床試驗(yàn)中，厄洛替尼作為二線治療無癥狀的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，腦內(nèi)無進(jìn)展生存期為10.13個(gè)月，中位生存期為18.9個(gè)月。

第三代EGFR抑制劑目前已上市的藥物僅有奧希替尼（泰瑞沙），幸運(yùn)的是，奧希替尼同樣擁有強(qiáng)大的入腦能力，對(duì)控制腦轉(zhuǎn)移病灶并不遜色于厄洛替尼。對(duì)于第一代EGFR抑制劑治療后耐藥進(jìn)展，伴有EGFR T790M突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，奧希替尼能帶來的無進(jìn)展生存期為8.5個(gè)月，而化療僅有4.2個(gè)月。

在第一代、第三代EGFR抑制劑之后，醫(yī)學(xué)研究者們已經(jīng)在探索更前沿的第四代EGFR抑制劑，相信在不久的將來，EGFR突變的肺癌患者將可真正實(shí)現(xiàn)癌癥的慢性病目標(biāo)。而肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者也將成為最大的受益者。

除了EGFR突變以外，肺癌患者就沒有其他治療藥物了嗎？并不如此，ALK融合突變同樣是肺癌患者的重要突變之一。

• 關(guān)鍵詞：ALK融合突變

ALK基因原本是人體正?；虻囊徊糠郑欢糠只颊叩腁LK基因鬼使神差的與另外一個(gè)叫做EML-4的基因交織到了一起，我們稱之為ALK基因融合（簡(jiǎn)稱ALK+），ALK基因融合是肺癌常見的驅(qū)動(dòng)基因突變之一，更多出現(xiàn)在年輕不抽煙的肺腺癌患者身上。值得注意的是，ALK+患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，約30%-40% ALK+患者確診時(shí)已經(jīng)存在腦轉(zhuǎn)移，而在后續(xù)的病程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的概率將會(huì)更高。ALK+靶向藥，能否在顱內(nèi)保持高度有效性，成為其療效的關(guān)鍵因素。

在這一點(diǎn)上，即將上市的重磅藥物阿來替尼與現(xiàn)有的ALK+常用靶向藥克唑替尼相比，體現(xiàn)出了極大差距。

針對(duì)ALK+的肺癌患者，目前已有多種靶向藥物完成了上市。第一代ALK+抑制劑克唑替尼對(duì)ALK+患者的有效率高達(dá)60%-70%，效果非常優(yōu)異，成為ALK+患者的最佳首選藥物。但隨著克唑替尼的廣泛應(yīng)用，肺癌腦轉(zhuǎn)移成為了藥物最大的短板：超過46%的患者在服用克唑替尼期間出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病灶，這對(duì)患者的預(yù)后和生活質(zhì)量產(chǎn)生了非常大的影響。

出現(xiàn)這一問題的原因，在于克唑替尼在血腦屏障的影響下并不能順利到達(dá)腦內(nèi)。當(dāng)患者服用克唑替尼后，雖然藥物成分可以穿透血腦屏障，但在血腦屏障中包含的藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作用下，成功穿透血腦屏障的藥物成分會(huì)被其再次“驅(qū)逐出境”，腦部藥物濃度無法達(dá)到有效劑量，從而使腦內(nèi)成為癌細(xì)胞的“避難所”，更容易發(fā)生肺癌腦轉(zhuǎn)移。

所幸科學(xué)家們一直致力于研發(fā)新一代，更精準(zhǔn)、治療效能更高的ALK+抑制劑。去年曾引發(fā)轟動(dòng)的阿來替尼就是這樣的一種藥物。近期，羅氏制藥更新阿來替尼的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，

對(duì)于初治的ALK+肺癌患者，直接使用阿來替尼單藥治療的中位無進(jìn)展生存期高達(dá)34.8個(gè)月，是傳統(tǒng)藥物克唑替尼的三倍多（10.9個(gè)月）。

這個(gè)數(shù)據(jù)意味著僅僅憑借阿來替尼一個(gè)靶向藥，近50% ALK+的晚期肺癌患者就可實(shí)現(xiàn)三年的無進(jìn)展生存。這在肺癌靶向治療里可謂前所未有的突破。

進(jìn)一步對(duì)比阿來替尼與克唑替尼兩者的數(shù)據(jù)差距，就會(huì)發(fā)現(xiàn)阿來替尼實(shí)現(xiàn)了肺癌治療史上的重大突破：不僅僅是無進(jìn)展生存期的大幅延長(zhǎng)，在有效率方面也是完勝：阿來替尼組的總體有效率是82.9%，克唑替尼組的有效率75.5%；阿來替尼組有超過90％的患者腫瘤縮小程度超過50％（克唑替尼組只有64%），有近半數(shù)（43.7％）患者腫瘤縮小超過75％（克唑組僅有25.4％）。副作用方面，阿來替尼組的患者發(fā)生3-5級(jí)副作用的比例是41%，而克唑替尼組的比例是50%。

另一方面，前面提到ALK+患者普遍存在的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高的問題， 阿來替尼的表現(xiàn)可謂“驚艷”。臨床試驗(yàn)中，針對(duì)明確存在腦部病灶的患者，阿來替尼組的中位PFS達(dá)到27.7個(gè)月，是克唑替尼組的接近4倍（7.4個(gè)月）！

更為重要的是，阿來替尼大大降低了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率：在基線時(shí)無腦轉(zhuǎn)移的患者中，阿來替尼組治療1年內(nèi)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的概率只有不足5%(4.6%)，相比之下克唑替尼組則有近三分之一（31.5%）的患者在1年內(nèi)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移；在整個(gè)治療過程中，兩組發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率分別為7%和38%。30%的差距體現(xiàn)出阿來替尼對(duì)ALK+患者的腦部保護(hù)作用。這一結(jié)果得益于阿來替尼天生強(qiáng)大的入腦能力，臨床前數(shù)據(jù)顯示，阿來替尼的血腦屏障透過率最高超過90％。

有效率及緩解程度更高，生存期更長(zhǎng)，副作用更小的阿來替尼在臨床數(shù)據(jù)上遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)藥物克唑替尼，在對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療與預(yù)防中更是顯示出非凡效果。相比于已發(fā)生的腦轉(zhuǎn)移，預(yù)防（或延遲）腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生對(duì)ALK+的患者而言更加重要。阿來替尼的腦保護(hù)作用為ALK+患者補(bǔ)足了最后一塊短板，使更多患者免于承受腦轉(zhuǎn)移及其帶來的相關(guān)問題的困擾。

除了靶向治療，肺癌腦轉(zhuǎn)移其他治療手段也在不斷革新為患者們帶來治療的曙光：不斷成熟的質(zhì)子重離子放療和高精度、大劑量的立體定向放療在局部治療方面已經(jīng)能對(duì)腦部寡轉(zhuǎn)移病灶做出完善的治療與處理，而最近“風(fēng)頭正勁”的明星藥物PD-1抑制劑也正在刮起一場(chǎng)免疫治療風(fēng)暴，具備癌癥“治愈”潛質(zhì)。

值得期待的更多癌癥治療新藥正在到來！我們堅(jiān)信，癌癥的治愈大門已經(jīng)打開，更多方案、更多新藥能把癌癥徹底控制，將癌癥變成慢性??！