格列衛(wèi)這種“神藥”學(xué)名叫伊馬替尼，是一種治療由費城染色體突變導(dǎo)致的慢性骨髓性白血病的特效藥。在這種白血病患者的骨髓細胞中，第9條染色體的尾部和第22號染色體的尾部錯誤地出現(xiàn)了易位，從而使兩個本來不應(yīng)該發(fā)生關(guān)系的蛋白連到了一起，形成了一種帶有酪氨酸激酶活性的融合蛋白。而這種異常的融合蛋白，又恰巧導(dǎo)致了激酶的活性位點無法在非激活狀態(tài)下正常關(guān)閉，這使它擁有比一般的酪氨酸激酶活躍得多的催化性質(zhì)，最終誘發(fā)了異常細胞的大規(guī)模增殖。

而伊馬替尼正是一種特異性很高，親和力也很高的酪氨酸激酶抑制劑。說它是靶向抗癌藥，是因為它只能與這種活性位點常開的異常激酶蛋白相結(jié)合，而基本不會干擾擁有正常開閉功能的酪氨酸激酶。正是因為這種“靶向”性質(zhì)，它才能在不劇烈損傷正常生理功能的情況下，殺傷那些異常增殖的腫瘤細胞。

伊馬替尼（中部小分子）與異常酪氨酸激酶結(jié)合的示意圖

伊馬替尼的身后其實擁有一個龐大的小分子靶向藥家族。這個家族中的小分子靶向藥擁有一些共同的特點，比如分子量普遍在1000以下，一般可以通過口服吸收，作用方式普遍為特異性很強的競爭性或半競爭性抑制等等。這類小分子藥物最大的優(yōu)勢，就是它們的分子量很小，這就讓它們很容易跨過細胞膜滲透進細胞的深處，從而抑制細胞內(nèi)部的異常蛋白。

由于它們普遍都是蛋白抑制劑，作用的方式一般為特異性抑制突變蛋白，或過度表達的蛋白中的酶活性位點為主。其英文學(xué)名的結(jié)尾一般都是尼（ib，代表抑制劑）或者替尼（tinib，代表酪氨酸激酶抑制劑）。

雖然它們的名字看起來柔柔的，但這類小分子靶向藥物的戰(zhàn)斗力，絕對不可小覷。它們均是被科學(xué)家精心篩選出來的，對腫瘤相關(guān)蛋白親和力很強、特異性也很強的有機小分子（高特異性=很少殺傷無辜）。它們的出現(xiàn)使非小細胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌等原本對化療不敏感、被定義為不治之癥的腫瘤，有了被控制的機會。

但事情的發(fā)展，總是沒有那么簡單。小分子靶向藥在臨床上應(yīng)用后不久，就有許多醫(yī)生和科研人員發(fā)現(xiàn)，有一部分服用這類藥物的病人，在病情穩(wěn)定一段時間后又開始惡化了。后續(xù)的研究表明，這是因為他們體內(nèi)的致病細胞發(fā)生了耐藥改變。通俗一點地說，就是腫瘤細胞中的一部分扛住了猛烈的藥物打擊，繼續(xù)存活，增殖了起來。由于耐藥改變的分子機理過于復(fù)雜，想將其研究透徹十分不易，至今生物醫(yī)學(xué)界仍在為將其徹底攻克而努力奮斗。

小分子靶向藥和單克隆抗體靶點的區(qū)別

在因電影而飽受關(guān)注的小分子靶向藥之外，另一類具有靶向抗腫瘤作用的藥物——單克隆抗體，也逐漸在各類腫瘤的治療中大放異彩。

單克隆抗體，簡稱單抗，是一類能將特異性、競爭性結(jié)合各種腫瘤細胞增殖活性位點的蛋白藥物，其本質(zhì)上是一種具有特異親和力的免疫球蛋白。其名字中的“單克隆”，是因為它是由同一個細胞系生產(chǎn)而來 （理論上同一種單抗藥物中，每一個抗體分子都應(yīng)該是完全一樣的）。

與小分子靶向藥物一樣，單克隆抗體也是通過與腫瘤增殖相關(guān)的蛋白特異結(jié)合來阻斷其生物功能的，但與小分子藥物不同的是，由于抗體分子的體積比較大，它無法滲透進細胞的內(nèi)部。為使其充分發(fā)揮作用，這類藥物的靶點一般都會選擇表達在腫瘤細胞膜上的蛋白。由于蛋白可能會被人類消化道內(nèi)的酶和極端環(huán)境所破壞，這類藥物的給藥方式一般都是靜脈滴注。

與所有抗體蛋白的結(jié)合機制一樣，單克隆抗體會在一個較大的面積上與靶點蛋白相結(jié)合，相當(dāng)于可以“握住”靶點蛋白的一部分 （小分子藥物通過直接進入活性位點內(nèi)部將其鎖閉），其較大的體積也能阻止其它信號分子與靶點蛋白結(jié)合，這就降低了腫瘤細胞的靶點蛋白進行簡單結(jié)構(gòu)改變就能抗藥的可能性。值得注意的是，單抗類藥物也可能會使腫瘤出現(xiàn)耐藥改變，只是其發(fā)生概率相對略低，發(fā)作速度相對小分子藥物較慢。

由于單克隆抗體是一種有生物活性的蛋白類藥物，它的開發(fā)過程和制造工藝相對小分子藥物要復(fù)雜得多。

首先，抗體結(jié)合的靶點區(qū)域，不一定是小分子藥物普遍瞄準的酶活性位點，而是腫瘤靶點蛋白的三維結(jié)構(gòu)。如果對抗體結(jié)合的區(qū)域有較高的要求，那還需要對不同免疫細胞生產(chǎn)的抗體進行有結(jié)構(gòu)針對性的初篩。這一初篩過程需要耗費大量人力物力，也需要應(yīng)用到諸如抗體基因庫、噬菌體展示這類有較高門檻的技術(shù)。

其次，由于抗體與靶點蛋白是通過競爭性反應(yīng)結(jié)合的，為了找出有較高結(jié)合效率的抗體，在初篩得到的候選分子中，還需要針對與抗原的親和力進行進一步篩選。

再次，由于抗體的產(chǎn)生和分泌主要是由高等動物的B淋巴細胞完成的，截至目前，抗體類產(chǎn)品的初次免疫，和后續(xù)生產(chǎn)仍然很難完全不依賴動物進行。上面提到的抗體開發(fā)和篩選過程，仍然需要小鼠、兔子、荷蘭豬、羊等哺乳動物的參與。篩選后找到的目標抗體，也需要通過載體動物，或基因改造過的動物細胞來進行大規(guī)模生產(chǎn)。

抗體結(jié)構(gòu)與單克隆抗體的人源化，人源化程度越高，發(fā)生超敏反應(yīng)的幾率就越低

由動物淋巴細胞生產(chǎn)出來的抗體在一般的免疫實驗中可以直接使用，但藥用抗體的要求要高得多，因為人的免疫系統(tǒng)很可能會產(chǎn)生針對外源抗體的超敏反應(yīng)（可以理解為人針對這些動物蛋白的排異反應(yīng)）。

為解決這些影響療效的問題，降低超敏反應(yīng)的發(fā)生幾率，科學(xué)家針對這些動物抗體進行了大量的基因工程改造，先后研發(fā)了人鼠嵌合抗體，人源化抗體，全人源抗體及片段化抗體等。人鼠嵌合抗體的名字常含有“昔單抗”（英語ximab），人源化抗體常含有“珠單抗”（英語zumab），而全人源抗體則較常以“木單抗”（英語mumab）結(jié)尾。經(jīng)過如此多復(fù)雜且高成本的研發(fā)生產(chǎn)過程，最終生產(chǎn)出來的藥用單抗幾乎是大家生活中常見的價值密度最高的物品，其每克的單價是黃金的數(shù)百，甚至上千倍。

單克隆抗體研發(fā)的大致流程

由于抗體類藥物的研發(fā)，需要經(jīng)歷漫長的前期科研，臨床試驗，療效檢驗等過程。這導(dǎo)致一種抗體藥物往往需要十幾年才能從實驗室走進醫(yī)院藥房。目前市場上常見的抗體仍然以非100%人源化的抗體為主。但隨著時間的推移，也有越來越多的全人源化抗體逐步走入市場。在可以預(yù)見的未來，單克隆抗體仍將是抗腫瘤藥物的主干力量。

近些年來，單抗類藥物也有了一些新的發(fā)展動向。許多抗體的靶點不再是直接攻擊腫瘤，而是通過激活免疫細胞來強化人體自身免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力。在此之外，有一種新研發(fā)的單抗類藥物，直接與能殺滅腫瘤的藥物（包括化療藥和放射性小分子）偶聯(lián)在一起，大大增強了化療藥物的靶向性，也能顯著改善終末期腫瘤的治療效果。

此外，還有一部分更加新穎的單克隆抗體，具有雙重或多重特異性，可以一次性鎖閉多個靶點，有希望大幅度改善腫瘤的藥物敏感性并降低耐藥性。但由于這些藥物的上市時間還很短，甚至還在臨床試驗的過程中，實際療效還有待進一步觀察。

抗體偶聯(lián)藥物的示意圖

看過《我不是藥神》相關(guān)科普文章的朋友們都清楚，格列衛(wèi)（伊馬替尼）是由瑞士的諾華公司研發(fā)的。其實不光是格列衛(wèi)，上文提到的藥物中，不管是小分子靶向藥還是單克隆抗體，主要都是西方公司的產(chǎn)品，我國為什么沒有自己的藥物呢？造成這一現(xiàn)狀的原因很多，筆者只能在此跟大家分享一下個人的理解。

l  首先，現(xiàn)在市面上廣泛使用的靶向藥物，無論是小分子藥物還是抗體藥物，都是至少十幾年之前開發(fā)出來的分子。它們瞄準的靶點，發(fā)現(xiàn)的時間都至少有二十多年了。在那個時候，我國的生物學(xué)還遠遠沒有達到世界先進的水平，因此發(fā)現(xiàn)這些靶點和研發(fā)這些靶向分子的實驗室，普遍都是在歐美國家。

l  其次，歐美國家擁有一套比較完善的藥物開發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈和比較規(guī)范的研發(fā)，生產(chǎn)，試驗體系。這些靶點和靶向分子被發(fā)現(xiàn)后，歐美大型藥廠就會有專人跟蹤觀察，并購買那些有比較高臨床應(yīng)用潛質(zhì)的專利靶點，繼續(xù)投入資金進行藥物開發(fā)。

近些年來，隨著我國生物科研領(lǐng)域的不斷發(fā)展，我國實驗室也發(fā)現(xiàn)了很多具有潛在抗腫瘤價值的靶點，及其相關(guān)抑制分子。但由于下游產(chǎn)業(yè)依舊遠不如國外完善，很多這類專利，最終都被歐美跨國藥企所購買。

好在，這類令人沮喪的情況不會持續(xù)太久了，隨著國內(nèi)制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，僅針對EGFR, HER2, PD1這幾種明星靶點，就有十余種已進入臨床測試階段的國產(chǎn)單克隆抗體藥物，也有不少國內(nèi)公司開始收購國外實驗室研發(fā)的有抗腫瘤潛質(zhì)的專利分子。

此外，相對較新的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領(lǐng)域，我國企業(yè)也不再缺席，目前已有數(shù)個該類產(chǎn)品面世或進入臨床試驗。在更廣泛的抗腫瘤治療領(lǐng)域中，我國在CAR-T免疫療法，這一十分前沿的腫瘤治療技術(shù)方面更是取得了十分喜人的進展。目前已有多家企業(yè)和醫(yī)院正在開展使用這一療法治療白血病，骨髓瘤等疾病的臨床測試，許多團隊都取得了非常喜人的療效。已有團隊宣布，使用他們的方法，能使90%左右的B淋巴細胞白血病患者在治療期間得到一定程度的緩解。

擁有幾種不依賴歐美國家就能生產(chǎn)的抗腫瘤救命“神藥”，是我們這個大國應(yīng)該也必須做到的事。在實現(xiàn)這個目標的道路上，最值得中國生物醫(yī)療領(lǐng)域思考的，已經(jīng)不再是什么時候能生產(chǎn)出一種國產(chǎn)靶向抗癌藥。而是如何通過更先進的大批量生產(chǎn)工藝，更穩(wěn)定的品質(zhì)控制體系來實現(xiàn)更好的療效，更高的吸收效率，更低的毒副作用，進而把這些仍在襁褓狀態(tài)的潛在優(yōu)秀抗腫瘤藥物撫養(yǎng)的茁壯成長，最終能在世界醫(yī)療的舞臺上取得一席之地。

我們有理由相信，在不遠的將來，中國醫(yī)院的藥房里，將很容易找到能讓醫(yī)生和老百姓用得起、買得到、信得過的國產(chǎn)高端靶向藥物。

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