“熱熔擠出是塑料、橡膠和食品行業(yè)應(yīng)用最廣泛的加工技術(shù)之一。 現(xiàn)今，這項技術(shù)已經(jīng)在藥物制造業(yè)務(wù)中占有一席之地。熱熔擠出技術(shù)應(yīng)用于制藥領(lǐng)域，用于制備各種劑型和制劑，例如顆粒劑，丸劑，片劑，栓劑，植入劑，支架，透皮系統(tǒng)等。 ”

1、概述

熱熔擠出（Hot-Melt Extrusion technique，HME） 技術(shù)是一種新型制劑技術(shù)，最初應(yīng)用于塑料和高分子材料加工業(yè)。自20 世紀(jì)90年代開始，該技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用逐步受到關(guān)注。熱熔擠出技術(shù)又可稱為熔融擠出技術(shù)（Melt Extrusion technique），是近年來歐洲、北美和日本大力開發(fā)的一種新的制劑技術(shù)，主要用于提高難溶性藥物的溶出度，制備緩控釋制劑等。

HME具有如下優(yōu)點：①藥物分散效果好；②不使用有機試劑，解決了有機試劑殘留的問題；③連續(xù)化加工，生產(chǎn)效率高，可實現(xiàn)自動化控制，工藝重現(xiàn)性高。配合各類下游設(shè)備的使用，HME 的應(yīng)用范圍主要包括難溶性藥物增溶，藥物掩味及防潮，制備緩控釋給藥系統(tǒng)等方面。由于HME 擠出物密度高，孔隙率低的特點，該技術(shù)被廣泛應(yīng)用于緩控釋給藥系統(tǒng)的研究。

2、設(shè)備和工藝

熱熔擠出技術(shù)所需要的設(shè)備主要由熱熔擠出機，擠出機的輔助設(shè)備，下游加工設(shè)備和用于性能和產(chǎn)品質(zhì)量評估的其他監(jiān)控工具組成。 

熱熔擠出機通常由進(jìn)料斗，加熱腔，單螺桿或雙螺桿以及模具和螺桿驅(qū)動單元（圖1）組成。 擠出機的輔助設(shè)備主要包括用于桶的加熱/冷卻裝置，用于冷卻產(chǎn)品的輸送帶和溶劑輸送泵。 設(shè)備上的監(jiān)控設(shè)備包括溫度計，螺桿轉(zhuǎn)速控制器，擠出力矩監(jiān)測儀和壓力表。

圖1  雙螺桿熱熔擠出機（Thermo Fischer）

通常，熱熔擠出機由一個或兩個旋轉(zhuǎn)螺桿組成，位于固定的加熱腔內(nèi)。螺桿是熱熔擠出機的核心部件。 螺桿通常是由不同的螺紋元件拼接而成，不同的螺紋單元具有不同的功能（圖2、圖3、圖4）。常見的螺紋元件主要有：輸送元件、反向輸送元件、混合元件、捏合塊以及捏合片等。

圖2  混合單元

圖3  輸送單元

圖4  不同螺紋元件

螺桿部分的主要功能分成幾部分：加料、輸送、熔融、排氣、混煉、真空、擠出計量（圖5）。進(jìn)料段將物料喂入擠出機、熔融段將原料加熱使其實現(xiàn)部分或全部熔融、排氣段排除揮發(fā)物和水分、混合段使物料充分混合、真空段徹底排除揮發(fā)物和水分、計量段產(chǎn)生所需要的壓力。根據(jù)不同物料性質(zhì)，選擇不同螺紋單元來組成合適的螺桿，是研究開發(fā)熱熔擠出工藝的關(guān)鍵因素之一。

圖5   加熱腔和螺桿

因此，理解熱熔擠出工藝過程可將其工藝流程簡單劃分為以下四個部分：

1）擠出機的進(jìn)料。

2）物料的輸送和混合（剪切混合）。

3）物料流過模具成型。

4）下游工藝加工處理（如粉碎、壓片）。

3、基于熱熔擠出技術(shù)的上市產(chǎn)品

1）LACRISERT（羥丙基纖維素眼科植入劑）

LACRISERT是羥丙基纖維素眼科植入制劑，其是無菌，半透明，棒狀，水溶性，無防腐劑的一種緩釋制劑，其被放置在眼睛中以治療中度至重度干燥眼綜合癥。LACRISERT還可以潤滑和保護(hù)眼睛。

LACRISERT已被證明可以緩解以下癥狀：1，干燥，灼傷，撕裂，異物感，瘙癢，畏光，視力模糊。 它還可用于治療以下眼睛條件：暴露性角膜炎，角膜敏感性降低和角膜反復(fù)發(fā)作。

2）Ozurdex（地塞米松眼玻璃體植入劑）

FDA先是批準(zhǔn)0.7mg的Ozurdex治療人工晶體眼或擬行白內(nèi)障手術(shù)的成年人糖尿病黃斑水腫。后于2014年9月29日，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)Ozurdex（地塞米松眼玻璃體植入劑）可用于普通糖尿病性黃斑水腫患者的治療。

Ozurdex是一種可以緩釋、生物可降解的植入物，可以通過長期緩慢釋放激素來抑制炎癥，從而達(dá)到治療糖尿病黃斑水腫的目的。根據(jù)艾爾健（Allergan）公司，Ozurdex長期有效，不需要每月注射。

3）zoladex（醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑）

zoladex（諾雷得）是一種可在體內(nèi)逐漸進(jìn)行生物降解的多聚緩釋植入劑。本品為無菌、白色或乳白色柱形聚合物。含醋酸戈舍瑞林（相當(dāng)于3.6毫克割舍瑞林），置于一具防護(hù)套管的注射器中，單劑量給藥。

“諾雷德”適用于可用激素治療的前列腺癌；適用于可用激素治療的絕經(jīng)前期及圍絕經(jīng)期婦女的乳腺癌；緩解癥狀包括減輕疼痛并減少子宮內(nèi)膜損傷的大小和數(shù)目。

4）Implanon（依托孕烯皮下植入劑）

本品為皮下植入劑，含依托孕烯68mg，用于避孕。本品由植入劑與給藥器組成，植入劑處于給藥器的細(xì)針中。植入劑為光滑的軟桿，應(yīng)易于從給藥器中彈出，包裹層呈白色或微黃色或微褐色。

每支植入劑含68mg依托孕烯：釋放率在植入后5-6周內(nèi)約為60-70μg/天，第一年末下降到約35-45μg/天，第2年末下降到約30-40μg/天，第3年末下降到約25-30μg/天。新給藥器的設(shè)計使操作可單手完成只需一只手，并使得正確皮下植入本品更為便利。

每個包裝內(nèi)含有一支植入劑（長100px，直徑2mm），預(yù)填充于即用型一次性無菌給藥器的不銹鋼針中。裝有植入劑的給藥器包裝在泡罩中，泡罩為透明的聚對苯二甲酸乙二酯(PETG)，用高密度聚乙烯(HDPE)封口密封。泡罩包裝內(nèi)是無菌的，除非其被損壞或打開。

5）NuvaRing（依托孕烯/炔雌醇陰道避孕環(huán)）

目前在國外應(yīng)用最廣泛的陰道避孕環(huán)是NuvaRing，為2001年由美國FDA批準(zhǔn)使用的首個陰道避孕環(huán)。

這種無色 透明硅膠環(huán)的緩釋系統(tǒng)含2.7mg炔雌醇（EE）和11.7MG依托孕烯（ENG），在陰道內(nèi)放置的３周時間內(nèi)，以１５ｕｇ／ｄ的速度釋放ＥＥ，以１２０ｕｇ／ｄ的速度釋放ＥＮＧ。因其良好的避孕效果NuvaRing在歐洲及非洲的一些國家中深受廣大婦女的喜愛。

復(fù)方陰道避孕環(huán)NuvaRing是一種新型的避孕藥物，每月陰道用藥一次，使用方便，避孕效果及安全性與口服避孕藥相當(dāng)，而且可以提供更好的周期控制，生物利用率高，全身副作用低，耐受性好，是一種安全有效的避孕選擇。

6）Norvir（利托那韋緩釋片）

利托那韋為人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2（HIV-2）天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制劑，阻斷該酶促使產(chǎn)生形態(tài)學(xué)上成熟HIV顆粒所需的聚蛋白，使HIV顆粒因而保持在未成熟的狀態(tài)，從而減慢HIV在細(xì)胞中的蔓延，以防止新一輪感染的發(fā)生和延遲疾病的發(fā)展。

利托那韋是一種白色至淺棕色粉末。 利托那韋具有苦味的金屬味道。 它易溶于甲醇和乙醇，易溶于異丙醇，幾乎不溶于水。

NORVIR片劑含100mg的利托那韋，具有以下非活性成分：共聚維酮，無水磷酸氫鈣，脫水山梨糖醇單月桂酸酯，膠體二氧化硅和硬脂酰富馬酸鈉。 以下是膜包衣中的成分：羥丙甲纖維素，二氧化鈦，聚乙二醇400，羥丙基纖維素，滑石，聚乙二醇3350，膠態(tài)二氧化硅和聚山梨醇酯80。

7）ONMEL（伊曲康唑緩釋片）

伊曲康唑被人們使用接近有 30 年的歷史， 2010 年 FDA 批準(zhǔn)了伊曲康唑固體分散體——ONMEL。

ONMEL是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的抗真菌治療藥物；它阻止趾甲真菌的生長。 臨床研究表明，與接受安慰劑治療的患者相比，接受ONMEL的患者更多的治愈了趾甲真菌感染。

Onmel是每天一次，每片含伊曲康唑200mg。ONMEL使用了Meltrex?藥物控釋專利技術(shù)。輔料組成：膠體二氧化硅，交聚維酮，氫化植物油，羥丙甲纖維素，乳糖，微晶纖維素，硬脂酸鎂，丙二醇，滑石粉和二氧化鈦

8、GRIS-peg（灰黃霉素緩釋片）

灰黃霉素，為白色至乳白色無味的粉末，其極微溶于水，溶于丙酮，二甲基甲酰胺和氯仿，微溶于乙醇。 

Gris-PEG?片劑含有灰黃霉素的超微晶體，有250mg和125兩種規(guī)格。輔料：膠體二氧化硅，乳糖（僅125mg規(guī)格有），硬脂酸鎂，甲基纖維素，對羥基苯甲酸甲酯，聚乙二醇400和8000，聚維酮、月桂基硫酸鈉（僅250mg規(guī)格有）和二氧化鈦。

9、Covera-HS（鹽酸維拉帕米延遲釋放片）

維拉帕米，一種罌粟堿的衍生物，在1962年被當(dāng)作冠脈擴張劑。維拉帕米又名異搏定、戊脈安，為鈣通道阻滯劑。近年來用于治療高血壓、心絞痛、心律失常、腦血管病、手指血管痙攣、腹痛、食道失馳緩癥、偏頭痛、肺動脈高壓和預(yù)防早產(chǎn)。

Covera-HS是采用滲透泵技術(shù)制備的定時釋藥制劑，主藥是鹽酸維拉帕米。這種片劑的初始藥物劑量在服藥后4～5小時得到釋放，這種延遲釋放部分由“活性層”與“外層半透膜”控制，當(dāng)來自胃腸道的水進(jìn)入到片劑時，緩釋片溶解并釋放藥物。隨著水分不斷進(jìn)行片劑，滲透層膨脹并推動藥物層，以恒定速率通過精細(xì)的激光鉆孔在外膜中釋放藥物。該藥物輸送系統(tǒng)不受pH，胃腸蠕動，喂食或禁食條件的影響。

非活性成分是黑色氧化鐵，BHT，乙酸纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙甲纖維素，硬脂酸鎂，聚乙二醇，聚環(huán)氧乙烷，聚山梨醇酯80，聚維酮，氯化鈉，二氧化鈦和著色劑。

該藥在晚上臨睡前服用，次日清晨3∶00左右患者體內(nèi)兒茶酚胺水平增高時釋放一個脈沖劑量的藥物，十分符合該病節(jié)律變化的需要。

10）Nurofen Meltlets Lemon（布洛芬口腔分散片）

Nurofen Meltlets Lemon用于緩解輕度至中度疼痛，如頭痛，背痛，周期性疼痛，牙痛，神經(jīng)痛，風(fēng)濕性和肌肉痛，偏頭痛，感冒和流感癥狀及發(fā)熱。

其服用時不需要水，輔料組成 ：乙基纖維素（E462），二氧化硅（E551），羥丙甲纖維素（E464），甘露醇（E420），天冬甜精（E951），交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（E468），硬脂酸鎂（E572），風(fēng)味（檸檬味，麥芽糖糊精）。

11）Eucreas（維格列汀/二甲雙胍的復(fù)方制劑）

Eucreas于2007年11月14日在歐盟獲得批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。 Eucreas是由諾華制藥公司研制的Galvus? (維格列汀) 和二甲雙胍的復(fù)方制劑。 Eucreas將用于二甲雙胍最大耐受劑量仍不能有效控制的患者或現(xiàn)已在聯(lián)合使用Galvus與二甲雙胍單藥的患者。

片芯組成：羥丙基纖維素，硬脂酸鎂

薄膜包衣：羥丙甲纖維素，二氧化鈦（E 171），氧化鐵黃（E 172），聚乙二醇4000，滑石粉。

12）zithromax（阿奇霉素片）

本品適用于敏感細(xì)菌所引起的下列感染：1.支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染；2.皮膚和軟組織感染；急性中耳炎；3.鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感。4.阿奇霉素可用于男女性傳播疾病中由沙眼衣原體所致的單純性生殖器感染。5.阿奇霉素亦可用于由非多重耐藥淋球菌所致的單純性生殖器感染及由杜克嗜血桿菌引起的軟下疳。每日口服給藥一次，整片吞服，可與食物同時服用。

非活性成分：無水磷酸氫鈣，預(yù)膠化淀粉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉，以及由羥丙甲纖維素，二氧化鈦，乳糖和三醋精組成的水性薄膜包衣。

參考信息：

1.Rina Chokshi, Hossein Zia.Hot-Melt Extrusion Technique: A Review.

2.劉丹萍，曾佳等.熱熔擠出技術(shù)在緩控釋給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用進(jìn)展。

3.Thermo Fischer熱熔擠出機資料。

4.各產(chǎn)品公開的信息。