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作者 胡昌勤，潘瑞雪 中國食品藥品檢定研究院 摘要 固體口服制劑在胃腸道中必須首先在胃腸液中溶出才能被吸收并到達體循環(huán)，藥物在體內的釋放和吸收直接影響其藥效。 溶出度試驗是模擬固體口服制劑在胃腸道中崩解和溶出的理想體外試驗法，是評價和控制藥品固體口服制劑質量的重要指標。 然而，目前藥典中提供的傳統(tǒng)溶出度測定方法由于無法模擬藥物通過成分復雜的不同體液的過程，其僅能有限地反映藥物在體內的動態(tài)溶出過程。 本文綜述了當前與生理條件相關的藥物溶出度測定方法的進展和其在藥品質量評價中的應用。 正文 藥物的生物利用度是評價固體藥物制劑有效性的重要指標，生物等效性實驗是評價仿制藥物治療效果一致性的理想方法; 相同的生物利用度意味著仿制藥品與其參比制劑具有相同的吸收速率和吸收程度。 藥品溶出度試驗作為一種模擬固體口服制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗方法，通常被作為一種體外替代方法為體內生物等效性研究和體內外相關性研究提供信息和指導。 此外，溶出度試驗還被作為小分子藥物的質量控制手段，用來保證產(chǎn)品批間的一致性，保證后續(xù)的上市產(chǎn)品與臨床實驗樣品具有一致性; 貯藏過程中，產(chǎn)品溶解速率的變化體現(xiàn)出固體口服制劑穩(wěn)定性的差異。 因此，溶出度試驗在藥物固體口服制劑的研發(fā)過程中具有重要的作用。近年來的研究認為，基于生物藥劑學分類系統(tǒng)( biopharmaceutical classification system，BSC) 理論的體外溶出度實驗是最能替代藥物生物等效性研究的體外試驗方法。 雖然完全通過體外溶出度方法預測藥物在體內的行為目前仍有諸多難題需要解決，但在建立與體內相關的溶出度方法( biorelevant in vitro dissolution method) 和其應用方面均已經(jīng)取得了較大的進展。 隨著目前對仿制藥品生物等效性的日益關注，溶出度實驗也被賦予了優(yōu)化處方和制備工藝、保證處方工藝等變更后產(chǎn)品質量的一致性等更多的功能。 本文對利用溶出度試驗評價/預測固體口服制劑生物等效性的研究進展進行綜述。 溶出度與生物等效性的關系 藥物在體內是否生物等效的實質反映的是藥物在體內的釋放和吸收問題。 1995 年Amidon等提出: 如果兩種固體口服制劑在所有模擬體內情況的體外試驗中有相同的溶出曲線，那么它們在體內胃腸黏膜表面將會有相同的藥物濃度-時間曲線，從而表現(xiàn)出相同的吸收速度和程度，進而被認為具有生物等效。 BCS 根據(jù)藥物的溶解性和滲透性特點將藥物分為4 類： 高溶解、高滲透藥物屬于BCSⅠ; 低溶解、高滲透藥物屬于BCSⅡ; 高溶解、低滲透藥物屬于BCSⅢ; 低溶解、低滲透藥物屬于BCSⅣ; 以期為建立藥物的體內/體外相關性提供依據(jù)。 FDA 在2000 年發(fā)布的指導原則中，首次根據(jù)BCS 分類提出了對速釋普通固體口服制劑給予生物等效豁免( biowaiver) 的考慮，針對速釋片劑、膠囊等的仿制和劑型改革，推薦采用體外研究代替體內生物利用度實驗，以節(jié)省仿制藥品的開發(fā)時間和經(jīng)費，在藥學界引起了廣泛關注。 之后歐洲藥物管理局( EMA) 和WHO 也先后逐步接受生物等效豁免的理念。目前公認的觀點認為: BCSⅠ類藥物具有高的水溶性和膜通透性，如忽略制劑中輔料的影響，通常可免除體內生物等效性研究。 BCSⅡ類藥物在體內的釋放是其吸收的限速步驟，由于通過制劑學的方法改善該類藥物的溶出特性可明顯影響其生物利用度，通常較難確定該類藥物的體外溶出與體內釋放的相關性，故較難進行生物等效豁免研究。 BCSⅢ類藥物在體內吸收的限速步驟是藥物的吸收，如藥物在體內能迅速釋放，并能在到達藥物吸收部位時達到飽和濃度，則可以忽略不同制劑釋放速率的差異; 此外，通過改善藥物的透膜性可提高該類藥物的生物利用度。 據(jù)此，EMA 除了接受BSCI 類藥物的生物等效豁免， 還接受BCSIII 類藥物的生物等效豁免，而WHO 認為“符合嚴格溶出條件的BCSⅢ以及部分弱酸性的BCSⅡ藥物”均可獲得生物豁免。 影響藥物溶出的因素 溶出是藥物轉運過程中的關鍵步驟。藥物溶解和吸收的速率和程度取決于藥物活性成分的性質和制劑的性質; 機體的生理學環(huán)境也會影響藥物的溶出和吸收。 1 藥物活性成分的影響 藥物活性成分的溶解度、表面積、pKa 與晶型等都會影響藥物的溶出。藥物不同晶形/型的溶解度和溶出速率等性質可以存在較大的差異，進而可以影響其生物利用度，表現(xiàn)出臨床療效的差異。 多晶形/型固體藥物表面自由能的大小是影響其溶出度的因素之一。 雖然處于亞穩(wěn)態(tài)藥物的非極性表面自由能與穩(wěn)態(tài)晶體基本相同，但其極性表面自由能較大，因而總的單位表面自由能較大，故更易被水濕潤; 當固體制劑崩解形成混懸液時，由于亞穩(wěn)態(tài)粒子表面易水化，較厚的水化膜的反絮凝作用優(yōu)于穩(wěn)態(tài)粒子，因此處于亞穩(wěn)態(tài)結構的藥物更易分散，從而提高了藥物的溶出度。 例如難溶于水的皮質類激素醋酸潑尼松和潑尼松等均存在多晶型現(xiàn)象，亞穩(wěn)態(tài)晶型的醋酸潑尼松和潑尼松片劑較其穩(wěn)態(tài)晶形的片劑的溶出速率明顯提高。 目前，對難溶性口服活性成分( API) ，通過制劑過程，如通過熱熔擠出( melt extrusion) 技術，使其形成高能態(tài)的無定形結構增加其溶解度和溶解速率，進而提高其生物利用度是藥物研發(fā)中常用的策略之一。 2 制劑因素 制劑對溶出的影響主要與處方( 輔料、表面活性劑等) 、工藝和藥物相互作用等因素有關。 不同晶型的利福平片劑的溶出度雖然可略有不同，但由于處方、工藝不同導致崩解時限不同的片劑的溶出度具有明顯差異，提示制劑過程是影響藥物溶出度的關鍵因素。 利用現(xiàn)代分析技術可以幫助我們進一步了解制劑因素對藥物溶出行為的影響。 DavidWilson 等為更好地了解速釋片崩解和溶出的關系，使用動態(tài)光學粒子成像技術和群體平衡建模法( population balance modelling approach) ，對處方相同但由不同壓力壓片得到的兩種速釋片劑在溶出過程中產(chǎn)生的粒子數(shù)量和大小進行了監(jiān)測，將其溶出與崩解相關聯(lián)發(fā)現(xiàn)，由不同壓力生產(chǎn)的片劑在溶出中產(chǎn)生的粒子大小不同，粒子進入溶出介質的速率也不同，使得片劑的溶出行為不同。 溶出是一個復雜的過程，涉及水合作用、侵蝕、初級片劑崩解、分解以及藥物的溶出等多個步驟。 動態(tài)激光衍射技術可以用來研究藥物凝集程度對溶出率的影響；聚焦光束反射測量技術可以用來監(jiān)測口服制劑溶出過程中粒子產(chǎn)生的速率； 此外，紅外成像技術可以用來分析藥物制劑本身的均勻性，并可以較好的與藥物溶出實驗中的變異相關聯(lián)。 溶出度測定方法 溶出度測定條件選擇主要是依據(jù)對胃腸道環(huán)境的模擬結果。 通常需考慮對胃內的pH 和酶、表面張力、胃液體積、溫度及腸道內的pH、壓力等因素。在體外溶出試驗中，通過選擇不同的溶出裝置和溶出介質，實現(xiàn)對胃腸道環(huán)境的模擬。 1 溶出度測定的基本方法 溶出度檢查裝置一般由“模擬生理裝置”如“模擬胃”和檢測裝置兩部分構成。 “模擬生理裝置”是一種程序控溫的藥物溶解裝置，用以模擬機體的生理環(huán)境，通?？刂茰囟葹?7 ℃，酸度值針對不同的藥物可有所不同。 根據(jù)溶解裝置的不同，溶出度檢查方法有 槳法( paddle apparatus) 、 轉籃法( basket apparatus) 、 往復筒法( reciprocating cylinder) 、 流通池法( flow-through cell) 、 槳碟法( paddle over disk) 、 轉筒法( cylinder) 往復支架法( reciprocating holder)等。 根據(jù)藥物在介質中的溶出類型，溶出度測定方法可主要分為兩類，一類是基于攪拌或旋轉強制介質產(chǎn)生對流，使得藥物在介質中溶出，如轉籃法、槳法等; 另一類是基于介質的自然對流，使樣品一直暴露于均勻無渦流的新鮮介質中，并保持漏槽條件使得藥物在介質中溶出，如循環(huán)法和流通池法。 有關藥物溶出度實驗方法的研究進展已有專門的綜述。 目前藥典溶出度檢查中使用最多的溶出介質有水、各種濃度的鹽酸溶液、磷酸鹽緩沖液和醋酸鹽緩沖液; 在測定某些不易溶于上述溶出介質的藥品成分時會在溶出介質中加入一定量的表面活性劑; 對難溶性藥物也會在水相中加入不同比例的有機溶劑。 同種藥品在不同的溶出介質中溶出度有時會有很大的差異，選用何種溶劑，應考察其是否與藥品的體內生物利用度有很好的相關性，而不應按其在溶劑中的溶出量來選擇。 由于測定藥品體外溶出度的目的主要是為了反映其在體內的釋放情況。因此應選取接近消化道體液的環(huán)境作為溶出介質。 人在禁食情況下胃腸道的pH 為： 胃1.4～2.1，十二指腸4.9～ 6.4，空腸4.4 ～ 6.6，回腸6.5 ～ 7.4。 通常藥物服用后85 min 內可以到達回腸，對速釋口服制劑，在達到回腸前藥物應該已經(jīng)完全溶出，因此溶出度實驗的pH 應在1.0 ～ 6.8 范圍內選擇。 消化道體液通?？刹捎靡韵滤姆N溶出介質來涵蓋: pH =1.2 的鹽酸溶液， pH = 4.0 醋酸鹽緩沖液， pH = 6.88磷酸鹽緩沖液和水。 一個優(yōu)質的藥品在一定的溶出裝置、轉速和溫度條件下，在上述四種溶出介質中均應有一定的溶出，這樣才能保證藥品對于任何體質的患者均有一定的療效。 2 與生理條件相關的溶出度測定方法 Edwards 在1951 年最早提出了“考慮藥物在胃腸道中的溶出及吸收”的觀點。 此后藥劑學家在該領域進行了很多的研究，對影響口服制劑的溶出因素有了更多的了解。 在傳統(tǒng)的籃法和漿法中使用了豐富的溶出介質，并進行充分攪拌，可以用來評價固體口服制劑的崩解和溶出。 但該方法提供的環(huán)境是相對封閉的，與體內吸收和體內流體力學性質缺乏相關性。 人體胃腸道是一個動態(tài)的環(huán)境，液體成分和體積隨著胃腸的蠕動不斷變化。 固體口服制劑體內的崩解和溶出不僅受其理化性質的影響，還受生理因素( 如pH、液體成分和流體力學特性等)的影響。 食物、胃排空時間、分泌物、腸轉運時間等都會改變腸液的成分，進而影響藥物的浸潤和溶出速率。 為彌補經(jīng)典溶出度方法的不足，許多學者開始找尋更能代表人體胃腸道環(huán)境的溶出度測定方法，主要集中在對溶出介質的改進和動態(tài)溶出度方法的研究。 為了能更好地預測藥物在體內的釋放，進而獲得一個可以對不同藥物的不同溶出行為進行比較的相對一致的方法，一個可行的方案就是在與生理環(huán)境相關的實驗環(huán)境中評價藥物的溶出度。 與生理環(huán)境相關的溶出度測定方法應充分模擬體內的生理學環(huán)境，包括pH 環(huán)境、流體力學性質以及持續(xù)時間等。 Galia 等發(fā)展了生理相關性介質，包括模擬胃液SGF、空腹狀態(tài)下模擬腸液FaSSIF 和飽腹狀態(tài)下模擬腸液FeSSIF。 許多學者開始使用這種新的溶出介質系統(tǒng)進行藥物的溶出度研究。 Zaki 等在模擬腸吸收條件下，探索了生理相關性介質對化合物BCS 分類的影響。 發(fā)現(xiàn)7 種在pH6.5 磷酸鹽緩沖液中為BCS II 的小劑量( ＜ 20 mg) 親脂性藥物，其中3 種在FaSSIF 和FeSSIF 中表現(xiàn)出BCS I 的性質。 結果表明，親脂性和中性或電正性的藥物，在生理相關性介質中的溶解度會增加。傳統(tǒng)的生理相關性腸液介質存在一些不足，許多學者試圖對其成分進行改進，使之更加接近人體的腸液； 但想要定義一種既能代表胃液也能代表腸液的單一介質，因要考慮到所有能引起胃腸道生理學變異的因素，目前還是一個挑戰(zhàn)。 經(jīng)典的籃法和漿法只能使用一種溶出介質，不能模擬胃腸轉換時管腔內環(huán)境的變化。動態(tài)溶出模型旨在模擬胃腸道內液體的動態(tài)變化，目前研究較多的有: 多室溶出模型( 如流通池法、人工胃十二指腸模型ASD) 、 溶出-吸收模型 復雜的體外消化模型( 如DGM，TNO TIM-1)。 ① 多室溶出模型 流通池法提供的流體力學特性與體內相近，可用來評估制劑在pH 改變或在不同生理相關溶出介質中的溶出行為。 流通池法為開放系統(tǒng)，通過樣品的溶出介質始終為新鮮介質，因此在溶出實驗的全過程中都可以保持局部溶液中藥物濃度小于飽和濃度，即保持漏槽條件。相對于傳統(tǒng)的溶出度方法，流通池法更接近體內環(huán)境，更適合對難溶性固體口服制劑的測定。 由于測試中可隨時改變溶出介質的pH 等條件，符合人體胃腸道pH 變化的特點，更易使測試參數(shù)與生理條件相關。 Fang 等證明，使用生理相關性介質和流通池法建立BCSⅡ類藥物體內外溶出-吸收的相關性是可行的。 人工胃十二指腸模型( ASD) 由1 個胃室和1 個十二指腸室組成，分別盛有模擬胃液和模擬腸液，固體口服制劑在胃室中不斷崩解、溶出，并以一定的速率隨著溶出介質進入十二指腸室，隨后可能發(fā)生溶解、沉淀、重結晶等動態(tài)過程。該模型可以用來評價速釋口服制劑的溶出行為。 Carino 等使用ASD模擬狗空腹和飽腹狀態(tài)下不同晶型卡馬西平的溶出情況。以十二指腸室中的藥物濃度做濃度-時間曲線，得到該曲線下的“AUC”面積; 與狗體內藥時曲線下的AUC 面積相比較，發(fā)現(xiàn)卡馬西平不同晶型的“AUC”與AUC 之間具有很好的相關性。 ② 溶出-吸收模型 已報道的典型溶出-吸收模型有2 個。 Vangani等將USP 溶出度裝置Ⅳ同USP 溶出度裝置Ⅱ相連接，形成一個吸收槽來模擬藥物在體內的吸收。該系統(tǒng)將流通池裝置作為一個基本的溶出裝置，溶出液通過一定的速率進入含有兩相溶劑的USP 溶出度裝置Ⅱ中，利用裝置中有機相對藥物的萃取來模擬藥物在體內的吸收。 FloVitroTM溶出系統(tǒng)對上述溶出系統(tǒng)進行了改良和優(yōu)化。 系統(tǒng)由3 個腔室( 胃室、小腸室和吸收室) 組成; 藥物在胃室溶出后在泵的作用下進入小腸室， 最后到達吸收室; 不同的介質分別流過胃室和腸室，通過改變介質的體積、流速和pH，可以很好地模擬藥物在體內的釋放和吸收行為。 ③ 復雜的體外消化模型 這是由營養(yǎng)學研究中延伸出來的兩個新系統(tǒng)，可以更加完整地對藥物的胃消化過程進行模擬。 動態(tài)胃模型( DGM) 可以對胃混合、剪切速率和強度、胃蠕動和胃排空進行很好的體外模擬。 TNTIM-1 系統(tǒng)是一個多室動態(tài)計算機控制系統(tǒng)，它可以模擬人體胃腸道內的動態(tài)消化和生理學過程。 該裝置由四個互相連接的部分構成，分別代表胃、十二指腸、空腸和回腸。 實驗過程中通過計算機控制溫度、pH、蠕動混合和轉移、胃液分泌( 脂肪酶、胃蛋白酶、HCL) 、小腸液分泌( 胰液、膽汁、碳酸氫鈉) 等參數(shù)，來模擬人體胃腸道的消化和吸收過程。 溶出度結果的評價 不同處方的相同固體口服制劑在相同的溶出條件下，其溶出行為可能不盡相同; 同一固體口服制劑在不同的溶出條件下，其溶出行為也有差異。 對固體口服制劑的不同溶出行為做出合理的解釋與評價，是制定固體口服制劑溶出標準的重要依據(jù)，也是判斷固體口服制劑生物利用度和生物等效性的重要前提。 1 溶出曲線的相似性比較 比較同參比制劑溶出過程相似性的最常用方法有模型依賴法和非模型依賴法。 模型依賴法( Weibull 模型、Logistic 模型和Gompertz 模型) 能較好地擬合和提供溶出度數(shù)據(jù)，通過計算溶出量均值及其標準差或批次間的置信區(qū)間，比較參考制劑的溶出量和受試制劑間溶出量的差異; 常用的非模型依賴法為擬合因子法，擬合因子包括相似因子f2和差異因子f1。 美國FDA 在1999 年的口服固體藥物生物利用度和生物等效性研究指南中首次推薦使用相似因子法( f2法) 評價溶出度，日本官方亦采用該法進行溶出度曲線的比較; 對采用f2法評價溶出曲線的相似性需要注意的問題已經(jīng)有專門的報道。 目前國內對溶出量大于85% 的溶出曲線常采用相似因子( f2) 法比較相似性，而低于85% 的溶出曲線采用在固定時間點處比較溶出量的絕對值。 但當速釋固體制劑在15 min 內的溶出量為標示量的85%以上時，不需要進行f2法的比較即可認為二者的溶出特性相同。 2 利用參比制劑溶出度數(shù)據(jù)庫評價仿制藥品的一致性 體外溶出度試驗的目的是為了了解制劑的生物藥劑學特性并預測藥物在體內的釋放和吸收特性。 理想的溶出度實驗獲得的體外溶出數(shù)據(jù)應能與藥物的體內釋放數(shù)據(jù)具有較好的相關性，進而使得體外的溶出度數(shù)據(jù)可以較好地反映其體內的吸收行為。 Skell 等 將藥物的體內外相關程度分為3級: 1 級相關( A 級) : 系指藥物體內藥時曲線上的每一點均與體外各時間的藥物溶出量相關，又稱點對點相關; 2 級相關( B 級) : 系指藥物的體內藥時曲線按折積法計算的體內平均貯留時間與體外平均溶出時間具有相關性; 3 級相關( C 級) : 系指藥物體內藥時曲線下面積或峰濃度或峰時間等單個參數(shù)與體外平均溶出時間的相關性。一般認為，具備以下條件建立IVIVC 的可行性較高: ① 藥物的釋放過程是整個吸收過程的限速步驟。 ② 藥物在胃腸道內或胃腸道壁不發(fā)生或只發(fā)生少量降解或代謝。 ③ 在不同生理狀態(tài)下，胃腸道對藥物的吸收沒有顯著影響。目前，通過體外溶出度實驗研究體內外相關性的藥物主要是BCSⅡ類藥物。 近年來發(fā)展的計算機模擬技術，通過建立藥物制劑的體內外相關性模型可預測藥物體內的藥動學( PK) 等參數(shù)。 已有利用藥物的溶出度數(shù)據(jù)預測藥物體內吸收行為的模擬軟件，如SimCypTM，Gastro-PlusTM和SIMpkTM等。 該類軟件通?；谒幬锏睦?/span>化性質和人體胃腸道生理特性，模擬口服藥物在體內的吸收。 它采用高級房室模型( ACAT 模型) 作為吸收模型，生理藥動學模型( PBPK 模型) 作為處置模型; 根據(jù)與機體相關的生理學性質、藥物特性和生理模型結構來模擬藥物及其制劑的藥動學和藥效動力學行為。 目前該類軟件在建立藥物的體內外相關性、進行虛擬生物等效性實驗判斷生物豁免性等方面均得到了較為廣泛的應用。 對于具有良好體內-體外相關性的藥物，可以通過測定體外溶出度來預測藥物的體內生物利用度，進而用于制劑的處方篩選和質量評價。 LY2157299 是轉移因子( TGF) -1 型受體激酶( TGF-Ｒ1) 的選擇性抑制劑，屬于弱堿性BCSII 類藥物，其在體內的釋放速度和程度與其體內的吸收直接相關。 采用人工胃和十二指腸( ASD) 溶出模型評價胃中pH 的變化對LY2157299 混懸劑吸收作用的影響及不同的處方緩沖溶液對藥物吸收的影響。 GastroPlusTM預測結果提示，酸性緩沖溶液通過影響胃液的pH 可以提高藥物在十二指腸的過飽和度進而促進藥物的吸收，胃液中pH 的改變會明顯影響藥物的生物利用度。采用狗的藥動學實驗進一步進行評價，實驗結果與預測一致。 能否選擇合適的溶出度測定條件，對于建立藥物的體內外相關性極為重要。測定藥物溶出的介質和試驗條件與體內胃腸道環(huán)境越相似，就越可能建立良好的體內外相關性。 在利用藥物的溶出度數(shù)據(jù)預測藥物體內吸收行為時，使用生理相關性介質得到的溶出度數(shù)據(jù)可以提高預測的準確度。 Fotaki等詳細描述了模擬人空腹和飽腹狀態(tài)下胃腸道各區(qū)段的介質組成的變化; 一些具有生理相關性的溶出裝置為建立體內外相關性選擇合適的溶出條件提供了良好的依據(jù)。 Okumu 等對溶解行為比較差的藥物孟魯司特鈉同時使用籃法和開放式流通池法進行體外溶出的測定。 在實驗過程中使用了不同的溶出介質和不同的實驗條件( 不同的介質體積和轉速等) ，得出在各種條件下的體外溶出行為，并用GastroPlus 軟件預測各溶出行為下的藥時曲線，同實際的藥時曲線相比較，進行體內外相關性以及流體動力學的評價，最終證明采用開放式流通池法及生理相關溶媒有助于獲得更好的體內外相關性。 當體外實驗發(fā)現(xiàn)不同仿制藥之間的溶出曲線存在差異時，并不意味著二者在體內就一定不具有生物等效性。 我們通過預測體外具有不同溶出特性的藥物在體內的PK 參數(shù)是否相同，來評價不同仿制藥溶出曲線的差異對其生物等效性的影響。 采用常規(guī)的溶出度測定方法和開放式流通池法考察國產(chǎn)阿莫西林膠囊在不同介質中的溶出行為，結果顯示，國產(chǎn)阿莫西林膠囊至少存在兩種不同的溶出特性。 采用GastroPlus軟件模擬藥物在體內具有不同釋放速率(T85%= 15 ～ 180 min) 時的體內吸收(Cmax和AUC) 情況，發(fā)現(xiàn)釋放速率在T85%= 45 時，口服阿莫西林膠囊同口服阿莫西林溶液仍具有物等效性。 具有不同溶出特性的國產(chǎn)阿莫西林膠囊45 min 內的累積溶出度均可達到85% 以上，模擬計算也提示其在體內具有生物等效性，提示具有不同溶出特性的國產(chǎn)阿莫西林膠囊具有生物等效性( 未發(fā)表資料) 。 結語 溶出度乃固體制劑的“靈魂所在”，對于固體口服制劑，只有上升到用溶出曲線來評價的標準之上，才能夠切實地反映出其內在質量。 同時亦可促進固體口服制劑的研發(fā)進入一個嶄新的階段，會促進制藥企業(yè)對工藝、處方和原輔料來源進行深入研究，這樣亦可避免低水平仿制藥的申報，還可防止生物等效性試驗結果的人為因素與主觀因素。 上市后的產(chǎn)品可采用溶出曲線來評價，以促進制藥企業(yè)把好質量關、嚴格規(guī)范地進行生產(chǎn)，保證產(chǎn)品質量的一致性和等同性。 隨著科學的發(fā)展、測試儀器和檢測方法的不斷更新，藥物溶出度的測定已越來越引起藥物科研人員的重視，體外溶出度測定試驗在不久的將來在模擬體內行為方面會發(fā)揮更大的作用。 |
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