“可怕的不是生病了沒藥吃，而是吃不起?！?br>

 

作者：丁曉峰

來源：新財富雜志（ID：xcfplus）

最近國產(chǎn)電影《我不是藥神》刷爆全網(wǎng)，收獲了無數(shù)人的眼淚，以及感動背后的發(fā)人深省。《我不是藥神》的成功很大程度上在于它以戲劇化的方式演繹了一個直擊人心的現(xiàn)實：一方面，病人為支付高價的原研藥而傾家蕩產(chǎn)，另一方面購買療效差別不大的仿制藥又涉嫌違法。

“可怕的不是生病了沒藥吃，而是吃不起?！币痪浜唵蔚呐_詞，道盡了所有的心酸無奈與矛盾糾結(jié)。穿越生與死、情與法，仿制藥和原研藥之間到底有著怎樣的“愛恨情仇”？

仿制藥不等于假藥

首先需要明確的是，仿制藥不等于假藥，仿制藥也有合法與非法之分。而合法與否，在于該藥是否獲得相應的國家上市批準。電影男主人公原型陸勇所購買的印度仿制藥Imacy并未得中國的批準，所以屬于假藥。下文提及的仿制藥，非另行說明均指合法的仿制藥。

仿制藥的市場頗大，當今世界上的處方藥品，80%均為仿制藥，而在中國更是占到了95%。且除了印度和中國，發(fā)達國家中瑞士、以色列、美國也均是仿制藥生產(chǎn)大國。而生產(chǎn)仿制藥的，不光是不知名的小藥廠，還包括世界上數(shù)一數(shù)二的大廠。比如，世界排名第二的諾華藥業(yè)，旗下的山德士也是世界上銷售第二的仿制藥廠?！段也皇撬幧瘛分谢峒暗闹委熉０籽〉母窳行l(wèi)，正是出自諾華藥業(yè)的原研藥。

每種原研藥都有一定的專利期，待過了專利期，或是專利權失效，其它藥廠就有權利仿制相同的藥，各個國家都鼓勵這種行為。這是因為，在市場獨占期內(nèi)，一般原研藥只有一家廠商在售賣，定價相當貴，而仿制藥一旦進入，激烈的競爭會讓價格下降很多，而價格下降意味著病人負擔減輕、國家相關保險支付減輕。據(jù)相關統(tǒng)計，一般而言，仿制藥的價格在原研藥的1/20左右。單就美國一個國家，2005-2014年間，低價仿制藥價就為醫(yī)藥系統(tǒng)節(jié)約了1.68萬億美元。

正出于此，1984年，美國頒布的《藥品價格競爭和專利期修正案》同時涵蓋了原研藥保護和仿制藥合法競爭的內(nèi)容，規(guī)范了仿制藥競爭規(guī)則，使仿制藥行業(yè)成為正規(guī)的合法行業(yè)。

該法案之前，原研藥專利未到期前，不允許研制仿制藥，而這個法案撤銷了該條限制，使得仿制藥能夠盡早地研發(fā)出來，在原研藥專利權失效時同步上市，盡快地降低醫(yī)療成本。該法案甚至還鼓勵仿制藥在原研藥專利到期前就發(fā)起專利挑戰(zhàn)，一旦專利挑戰(zhàn)成功，意味著司法判定此仿制藥不侵犯原研藥專利，可以即刻上市。為了加大這種鼓勵，第一個專利挑戰(zhàn)成功的首仿藥，會享有180天的仿制藥獨占期，在這期間，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and DrugAdministration，以下簡稱FDA)不再批準其它仿制藥上市，首仿藥在180天內(nèi)以原研藥60%-90%的價格銷售，可以迅速地回收成本。

與新藥申請相比，仿制藥申請省去了耗時耗力的臨床實驗，取而代之較為簡單的生物等效性實驗，極大地降低了申請的難度。但即便如此，仿制藥的合法上市也絕不算輕松，需要遵循復雜的流程（圖1、2）。

仿制藥在中國和美國上市，從申請日開始計算到最終被批準上市（如果順利的話），均至少需要3年左右時間。仿制藥若要在美國上市，從仿制藥生產(chǎn)商的硬件符合性建設、上游供應商GMP審計到FDA的ANDA（Abbrevitive NewDrug Application）申請，再到FDA現(xiàn)場檢查、拿到批文，前后大致需要32個月，并且這個時間里并沒有包括研發(fā)。從所需資金上看，如果中國藥企想要申請在美國上市仿制藥，不考慮cGMP認證的費用，需1000萬元。cGMP費用則依據(jù)藥廠自身硬件條件而差別較大。

圖1：美國仿制藥上市流程

圖2：中國仿制藥上市流程

原研藥 VS 仿制藥：攻與防

“為什么一顆藥的成本只有0.5美元，卻能賣到500美元的價格？

因為那是第二顆藥的成本，第一顆的成本是50億美元?！?/p>

福布斯統(tǒng)計了過去十年間98家醫(yī)藥公司的新藥研發(fā)成本，擁有8-10種專利藥的大型公司推出一種新藥要投入50億美元之多。2014年，美國塔夫茨大學藥物發(fā)展研究中心（Tufts CSDD）的報告也顯示，如今，開發(fā)一種新的處方藥，平均成本已經(jīng)達到了26億美元，而新藥上市前的三期臨床實驗需要約10年時間。因此，原研藥的高定價是為了能在專利期回收巨額成本以及創(chuàng)造利潤的必然選擇。

表1：美國主要原研藥與仿制藥的價格差別

與之相比，仿制藥的研發(fā)費用會成數(shù)十倍減少，并且還可以省去臨床實驗，取而代之的是相對輕松的生物等效性實驗（耗費約為300萬元）。這是因為仿制藥的研發(fā)主要集中在如何生產(chǎn)業(yè)已證明有效的藥物，并且藥物的化學式也是公開的，兩者的難度與風險不可等量齊觀。

仿制藥生產(chǎn)的成本得以極大壓縮，再加上眾多生產(chǎn)商涌入，使得仿制藥售價相比原研藥極其低廉。以全球暢銷藥波立維為例，波立維（也稱為：氯吡格雷）由法國賽諾菲生產(chǎn)，是一種血小板聚焦抑制劑，具有強大的抗血栓作用，長期以來是全球抗血栓藥物市場的霸主，雄踞世界暢銷藥第二的寶座。2011年是專利期最后一年，其銷售額達到99.3億美元巔峰，問鼎全球最暢銷藥物。然而，2012年專利期一滿，仿制藥大量涌入，價格很快下降至原研藥的1/40，當年賽諾菲的全球銷售額腰斬至50億美元左右，并逐年下降，2016年已經(jīng)只有17億美元，不到原來的1/5，相當慘烈。專利期滿，作為高富帥的高價原研藥，往往一夜之間就被打成窮丑挫。

圖3：1998-2016年波立維全球銷售額（億美元）

在如此巨大的價差沖擊下，絕多大數(shù)原研藥廠在該藥的專利期滿后生產(chǎn)難以為繼，不少原研藥廠最終會選擇降價，或者干脆退出該市場。

對原研藥的第一次沖擊來自首仿藥。首仿藥的申請與獲得批準需要在原研藥專利到期前，如果原研藥專利已到期后才獲得上市批準，將無法獲得180天獨占期。首仿藥需要在進行ANDA申請時對原研藥發(fā)起專利挑戰(zhàn)，聲明本仿制藥未對原研藥侵權。事實上，多數(shù)有準備的仿制藥廠都會積極地申請成為首仿藥，它們會在首仿藥開放申請日的第一天進行申請。

面對首仿藥和仿制藥的競爭是每個原研藥的宿命，所以從原研藥的研發(fā)開始，廠商就會有意地構建專利壁壘。比如在該核心專利周邊如工藝、適應癥、晶體等申請多個相關專利，各專利到期時間不一，并且各專利可以補充新專利，以此來封堵仿制藥仿制路徑，提高仿制難度。仿制藥廠往往要仔細研究原研藥廠的專利布局，以防止遺漏、使用了原研藥已經(jīng)擁有的專利，而造成專利挑戰(zhàn)失敗。而原研藥廠會有相應的策略應對，它們會通過合作，將自己的周邊專利放置在其它企業(yè)，目的是為了迷惑仿制藥廠，讓仿制藥廠無法收集完整信息，最終造成專利挑戰(zhàn)的失敗。

因此，專利挑戰(zhàn)不確定性相當大，一旦訴訟失敗，首仿藥廠將承擔數(shù)倍于仿制藥研發(fā)費用的巨額訴訟費，并且將不得銷售仿制藥，不少實力較弱的廠家會因之退出申請。即便仿制藥廠歷經(jīng)艱辛，繞過了原研藥廠的專利網(wǎng)絡，等來了有利于自己的裁決，但原研藥廠仍留有后手。

不少大廠會采取授權仿制藥策略，即授權子公司生產(chǎn)仿制藥，因為子公司隸屬于原研藥廠，授權仿制藥可隨時上市。如果司法判決競爭對手的首仿藥上市，那么原研藥廠就會將自己的授權仿制藥推出市場，參與競爭，從而削弱首仿藥180天獨占期的價值。在高舉“大棒”的同時，原研藥廠也會拿出胡蘿卜，提議與首仿藥廠合作，共同銷售授權仿制藥，而首仿藥必須推遲上市時間，這樣雙方可共同分利。

1985年，ICI正是利用這個策略迫使仿制藥廠Barr與之和解，Barr和ICI共同銷售ICI的授權仿制藥Nolvadex，因Barr和ICI共同壟斷了生產(chǎn)Nolvadex的技術，直到2002年以前，美國市場上沒有出現(xiàn)任何競爭。這個訴訟案后，授權仿制藥策略迅速發(fā)展起來，成為許多原研藥大廠反制的選擇。

不可調(diào)和的矛盾？

各國相繼制定仿制藥審批法規(guī)，其實是在鼓勵仿制藥的生產(chǎn)。然而，越是鼓勵仿制藥，就越要保護原研藥。

仿制藥與原研藥的界線，是專利權。專利權未失效前，對原研藥的專利保護要到位，這樣原研藥才能夠通過市場獨占快速地回收成本，實現(xiàn)利潤；反之如果專利保護不到位，過度縱容仿制藥，那么原研藥廠無法順利回收成本、獲取應有的利潤，會打擊原研藥廠研發(fā)動力，最終影響患者利益。而另一方面，在做好專利保護的基礎上，要積極鼓勵仿制藥盡快上市，制定相關的法律，明確仿制藥上市規(guī)則。

美國的醫(yī)藥研發(fā)之所以世界領先，就在于它的法律法規(guī)盡力在鼓勵仿制藥和保護原研藥上取得平衡，尤其對原研藥專利保護得十分到位。同時，美國也不會像多數(shù)國家一樣對原研藥進行價格管制，人為地壓低藥價，原研藥廠有充分的動力和能力去開發(fā)更多藥物。

中國是實行藥品價格管制的國家，對相當多藥物實行指導價管理，這一定程度上會導致藥廠因無法實現(xiàn)合理的利潤而減少供應，甚至停止供應。在中國用于治療甲亢的基礎用藥他巴唑，一瓶100片，可吃一兩個月，定價1.8元。聽起來美好，但因價格被極端壓縮，醫(yī)院不愿意開此藥，藥廠沒有利潤，最終放棄生產(chǎn)。2013年，國產(chǎn)他巴唑斷貨，病人只能買貴30倍的進口他巴唑。2010年，北京大學醫(yī)藥管理國際研究中心發(fā)現(xiàn)，全國共存在284種廉價藥物的短缺現(xiàn)象，這些多數(shù)是醫(yī)療機構大量使用的常用藥，比如西地蘭注射液、去氧腎上腺素注射液等，如果供應不上，患者只能選擇進口藥替代。

那么，矛盾就出現(xiàn)了，一方面是對原研藥專利保護不力，這將降低原研藥廠研發(fā)動力，最終不利于人類福祉；而另一方面，價格高昂的原研藥，讓病人不堪重負。

要解決這一矛盾，首先是要在對原研藥專利保護到位的基礎上，創(chuàng)造合理的制度和環(huán)境提高仿制藥廠的研發(fā)能力，從而有效地在專利期結(jié)束后降低原研藥價。

第二種方法，事實上藥廠追求的是整體利潤，如果能夠提升銷量，那么藥廠是愿意降價銷售的。以中國為例，會以把藥物納入國家醫(yī)保目錄作為談判的條件，爭取較低的價格，而一旦納入國家醫(yī)保目錄，那么其銷量有巨大的增幅，最終能滿足藥廠的利潤需求。如果一個跨國保險機構能把幾個國家的病人聯(lián)合起來，作為共同體跟藥廠談判，那么預計可以取得更低的價格。疾病是沒有國界的，對抗疾病也可以不分國界，這也是《我不是藥神》中所傳達的信念。

20家制藥廠瓜分80%的仿制藥市場

新藥的開發(fā)費時費力，顯然只能是少數(shù)藥廠寡頭的游戲，瑞士擁有全球最大的藥廠諾華和羅氏，而美國則擁有世界前十大藥廠中的6家。

在仿制藥領域，同樣是20家制藥廠統(tǒng)領著80%的市場。Evaluate Pharma統(tǒng)計顯示，2014年全球仿制藥銷售總額742億美元，前20家仿制藥總計創(chuàng)造了617億美元銷售額。其中，最大的四家分別市場份額分別為：梯瓦（Teva）12%，山德士（Sandoz）11%，邁蘭（Mylan）9%，艾爾建（Allergan）9%。2015年，Teva收購Allergan，市場份額躍升至21%，市場只剩下三個寡頭Teva、Sandoz、Mylan。

圖4：2014年全球市場份額最大的10家仿制藥公司

仿制藥的生產(chǎn)商絕非人們想象中的設備簡陋、衛(wèi)生條件差、打一槍換一個基地的山寨工廠。恰恰相反，頭部仿制藥廠一般有很大的規(guī)模、悠久的歷史和深厚的科研功底。

Teva成立于1901年，現(xiàn)有員工接近5萬名，發(fā)跡于以色列，成功于歐美，目前位列世界前十大制藥公司，也是仿制藥第一大廠，2015年營收187億美元。2015年，Teva一共獲得23個ANDA文號，累計獲得超過500個ANDA文號，而待審還有326個；2015年美國PIV ANDA（第四聲明）申請一共58個，而Teva獨自就有25個，接近半壁江山，坐實其仿制藥第一把交椅的稱號。

Sandoz于1886年創(chuàng)立于瑞士，1996年被瑞士諾華藥業(yè)并購，員工總數(shù)27000人，歐洲和美國是其主要市場，分別占48%與34%營收，2015年營收92億美元。其聚焦于復雜高附加值的藥物生產(chǎn)，主要定位于生物仿制藥，目前生物仿制藥銷售額已占總銷售額50%,在生物仿制藥領域是無可爭議的全球領導者。2019年，全球銷售額前5的生物藥都要到期，而Sandoz都已經(jīng)做好準備，未來營收會有大幅增加。

雷迪（Dr.Reddy's）是印度最大的仿制藥廠之一，成立于1984年，員工超過15000人，營收過24億美元，仿制藥銷售額占全球2.4%。雷迪從單一的原料藥業(yè)務，通過大量的并購和建立獨立研發(fā)部門，轉(zhuǎn)向多元化仿制藥生產(chǎn)；與此同時成功地由本地、中東南美等非規(guī)范市場切入升級到歐美規(guī)范市場，僅2016年雷迪就提交了79個ANDA申請和3個NDA申請，而79個ANDA申請中，有18個是首仿藥申請。另一方面，雷迪不再滿足普通仿制藥，而轉(zhuǎn)向高利潤的首仿藥和生物仿制藥，2002年取得禮來公司的“重磅炸彈”藥百憂解（prozac）首仿權，僅獨占期就帶來了6000萬美元收入。

在發(fā)展中國家中，印度和中國是兩個最大的仿制藥生產(chǎn)國。印度出口的藥品，仿制藥占比已達100%，而在中國，95%的藥品批文是仿制藥。事實上論規(guī)模，中國的仿制藥工業(yè)甚至是印度5倍，然而為什么“世界藥房”的稱號落在印度頭上呢？除了印度原來的專利法不對食品、藥品授予產(chǎn)品專利，不對藥品專利予以保護之外，印度在仿制藥生產(chǎn)中占盡先機；也因為中國仿制藥業(yè)雖大但不強，發(fā)展無序，問題多且嚴重。

中國仿制藥業(yè)的主要問題有三個。首先，對低端原料藥市場的傾斜過重，原料藥污染嚴重且利潤稀薄。事實上，無論是歐美發(fā)達市場還是作為“世界藥房”的中低端仿制藥市場印度，都是從中國進口原料藥。中國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值“十一五”、“十二五”復合增長率分別為23%與15.7%的高速，主要貢獻就來自于原料藥。原料藥生產(chǎn)污染嚴重，并且利潤稀薄。近年來，中國的化學制劑和生物制劑開始有了不錯的發(fā)展，但仍需再上一個臺階。

其次，中國仿制藥質(zhì)量跟原研藥質(zhì)量相比差距較大。正因為仿制藥質(zhì)量得不到保證，所以醫(yī)院招標藥物，同一種適應癥一般會招兩個藥廠的藥物，其中一個必為原研藥。也正是這個原因，即便原研藥專利已過期，仿制藥大量進入市場，來自國外的原研藥，在定價仍高的情況下，市場份額仍然很大。

中國仿制藥質(zhì)量差有其歷史與現(xiàn)狀的原因。2007年之前，國家藥監(jiān)局的批文發(fā)放過多，對仿制藥的質(zhì)量審核過于寬松，目前中國制藥企業(yè)多達4700家，集中度很低。大量企業(yè)進入競爭并不是問題，問題出在市場自由競爭受阻上。因為藥企是地方納稅大戶，且關系著地方就業(yè)，地方政府往往實行地方保護主義，加上醫(yī)療系統(tǒng)最重要的藥品購買方——醫(yī)院歸屬地方政府管理，醫(yī)療往往會選擇地方的藥企作為藥品供應方，劣質(zhì)藥企難以出清。這也就是中國仿制藥業(yè)存在的第三個問題。

不過，2016年，國家正式推行仿制藥一致性評價，參考了美國仿制藥上市的法律法規(guī)，目標是通過一致性評價政策，出清劣質(zhì)仿制藥企，目前仿制藥產(chǎn)業(yè)整合正在進行時。

一致性評價中投資標的

華海藥業(yè)（600521），成立于1989年，是中國仿制藥企的佼佼者，公司前期通過購買的方式獲得了諸如賴諾普利等品種的ANDA文號，2011年公司首個自主研發(fā)申報的ANDA品種多奈哌齊獲批；2014年起，公司ANDA文號獲批明顯加速，2015年和2016年各獲得5個，2017年獲得10個，2018年公司新獲批吡格列酮和坎地沙坦酯氫氯噻嗪兩個ANDA品種，逐步從申報期進入收獲期。中國一致性評價政策規(guī)定，凡是在美國取得ANDA文號的，可以快速在中國通過一致性評價。華海藥業(yè)乘著一致性評價風口，出口轉(zhuǎn)內(nèi)銷，號稱制藥業(yè)的“海爾”。目前中國藥品與食品監(jiān)督局CFDA公布前四批一致性評價品種中，華海藥業(yè)囊括10個品規(guī)，8個品種，是一致性評價最大贏家。

人福藥業(yè)（600079），成立于1993年，另一個有望成為出口轉(zhuǎn)內(nèi)銷贏家的企業(yè)，其核心資產(chǎn)是麻醉業(yè)務，2008年與美國Enspire公司合作成立了普克公司（PuraCap Pharmaceutical LLC)，目前普克公司已進入收獲期，2015、2016年分別獲利ANDA批文，2015年即實現(xiàn)了扭虧為盈，銷售額在美國超2億。2016年，拆資5.5億美元完成對Epic Pharma及關聯(lián)企業(yè)的收購，Epic Pharma擁有杜冷丁等管制類藥物的生產(chǎn)資質(zhì)和銷售經(jīng)驗，與人福藥業(yè)的麻醉業(yè)務高度協(xié)同，同時Epic Pharma在研項目超過30個，截至2016年，大部分已提交ANDA申請，其中有3個是首仿申請。

華東醫(yī)藥（000963），其生產(chǎn)的仿制藥阿卡波糖有實力實現(xiàn)進口替代。阿卡波糖是治療糖尿病的一線用藥，未來三年仍有20%-30%的復合增速。華東醫(yī)藥生產(chǎn)的這一藥品2017年銷售收入突破20億元，市場占比達30%，對應的原研藥廠拜耳占比60%。華東醫(yī)藥能實現(xiàn)進口替代的前提在于質(zhì)量過硬，以及兩個原因。

1.價格較低。2017年，華東醫(yī)藥的50mg劑型每片平均銷售價格為1.64元，拜耳的拜糖蘋50mg劑型每片平均銷售價格為2.09元，高出了0.45元。于一個需要常年口服阿卡波糖的患者，在每天吃6片的情況下，1年下來使用拜糖蘋的花費只比國產(chǎn)阿卡波糖多出986-1490元。事實上價格優(yōu)勢并不大，關鍵在第二個原因。

2.抓住了基層市場。糖尿病的患者，農(nóng)村的數(shù)量也十分龐大，2012年中國18歲及以上居民糖尿病患病率為9.7%，其中城市為12.3%，農(nóng)村為8.4%，如果把醫(yī)療供給并不便利的四五線城市化歸為基層市場，事實上基層市場會大于中心城市。隨著分級診療政策的逐步推進，未來糖尿病基層醫(yī)療機構用藥市場潛力巨大，而華東醫(yī)藥深耕國內(nèi)藥品市場多年，對基層渠道的掌控力顯著高于外企。

信立泰（002294）&樂普醫(yī)療（300003），球抗血栓藥物市場的霸主波立維（氯吡格雷），在中國的市場規(guī)模很大，2016年已達194億元，并且還有增長空間。而信立泰和樂普醫(yī)療均是波立維的仿制藥廠，市場占比分別約為30%和10%，原研藥廠賽諾菲占比60%。據(jù)各省中標信息，2017年75mg劑型的氯吡格雷，信立泰平均招標價格8.42元/片，樂普醫(yī)療平均招標價6.80元/片，賽諾菲平均招標價高達15.98元/片，比信立泰高出89%，比樂普醫(yī)療高出135%，信立春&樂普醫(yī)療的進口替代正在加速。