2017年10月25日，邁博斯生物宣布已于9月12日向CFDA遞交PD-L1抗體MSB2311的IND申請。MSB2311是首個pH依賴性PD-L1抗體，獲得十三五重大專項支持。小編在此梳理邁博斯如何做創(chuàng)新的PD-L1抗體。

邁博斯技術(shù)平臺

邁博斯成立于2012年，創(chuàng)始人為錢雪明，致力于Best-in-class抗體藥物和First-in-class抗體藥物的研發(fā)。成立后先后與恒瑞、Ambrx、嘉和等藥企達成合作協(xié)議，利用邁博斯生物技術(shù)平臺合作開發(fā)抗體藥物。2015年11月，邁博斯獲得禮來亞洲基金1500萬美元A輪融資；2017年9月，遞交首個IND申請。

邁博斯的核心技術(shù)是免疫耐受屏障破除（Immune Tolerance Breaking Technology，簡稱IMBT）。邁博斯的抗體產(chǎn)生選用雜交瘤，但雜交瘤與噬菌體庫展示技術(shù)相比，存在免疫耐受，即對自身抗原存在耐受。人與小鼠很多蛋白序列同源性較高，盡管可以使用佐劑增強T細胞響應，但仍無法完全克服耐受問題，因此對很多抗原產(chǎn)生的抗體往往是結(jié)合人-鼠非同源序列的表位，表位較局限。邁博斯的IMBT技術(shù)，通過對抗原的修飾，逃避免疫耐受，從而可以對更廣泛的表位范圍產(chǎn)生抗體。對于該技術(shù)，邁博斯沒有申報專利，而是作為商業(yè)秘密來保護，因此我們無法獲知技術(shù)細節(jié)。

該技術(shù)的實際效果，可以從一個實例來看，某一個序列保守性非常強的抗原，人-小鼠同源性達到97%，常規(guī)的雜交瘤技術(shù)免疫小鼠很難獲得特異性抗體，而邁博斯破除免疫耐受的小鼠，則有非常高的滴度。

該技術(shù)具有明顯的優(yōu)勢：有些重磅抗體藥物會對表位進行保護，對于跟蹤研發(fā)的藥企來說，很可能其抗體針對相同或部分重合的表位，從而存在侵權(quán)風險。而邁博斯的IMBT技術(shù)，獲得的抗體非常廣泛，針對不同的表位。一方面可以規(guī)避對方專利保護范圍，另一方面，有更多樣、豐富的抗體可供篩選，挑選到藥學性質(zhì)更好的抗體的可能性大大增加。

pH依賴型PD-L1抗體

邁博斯此次申報的PD-L1抗體正式基于IMBT技術(shù)，雜交瘤獲得數(shù)百個lead抗體供篩選，其中包含與Tecentriq、Imfinzi表位相同、部分重合以及完全不同的抗體。最終挑選了表位不同的抗體作為Candidate。MSB2311不存表位專利糾紛的可能性，藥學性質(zhì)方面，阻斷PD-L1信號通路的活性略優(yōu)于或不劣于Tecentriq、Imfinzi。

此外，MSB2311還有一個獨特的差異化設(shè)計，即設(shè)計為pH依賴型抗原結(jié)合的抗體。pH依賴型抗體技術(shù)主要包括與pH依賴型FcRn結(jié)合、pH依賴型抗原結(jié)合。早期pH依賴型主要是基于FcRn的結(jié)合，目的是延長抗體藥物的半衰期，工程化設(shè)計主要是Fc段的氨基酸突變。后來Chugai（中外制藥）發(fā)現(xiàn)CDR區(qū)也可以通過工程化設(shè)計，改造成pH依賴型與抗原結(jié)合，工程化設(shè)計轉(zhuǎn)移到Fab段。中外制藥將該技術(shù)成為SMART Ig技術(shù)（包括Recycling Antibody和Sweeping Antibody）。

傳統(tǒng)抗體與膜抗原結(jié)合后，通過內(nèi)吞作用進入胞內(nèi)形成內(nèi)涵體，內(nèi)涵體環(huán)境為酸性，抗原抗體復合物被溶酶體蛋白酶降解。而Recycling抗體與膜抗原結(jié)合后，通過內(nèi)吞作用進入胞內(nèi)，內(nèi)涵體酸性環(huán)境使得抗體與抗原解離，抗原被降解，抗體則通過FcRn介導回到胞外。

邁博斯提到其pH依賴型抗體有兩方面作用：一是在pH為酸性的腫瘤微環(huán)境內(nèi)，不至于和腫瘤表面的抗原結(jié)合太緊，可以更好的穿透到腫瘤內(nèi)部，更好的殺傷腫瘤；二是可以和抗原結(jié)合后可以逃離溶酶體降解的命運。同時，邁博斯提高該技術(shù)基于現(xiàn)有知識，非專利技術(shù)。由此基本可以判斷，邁博斯pH依賴型抗體很可能與中外制藥的Recycling Antibody技術(shù)類似。

那么，中外制藥的Recycling Antibody技術(shù)是如何實現(xiàn)的呢，說起來方法比較直接而有效。以中外制藥用該技術(shù)開發(fā)的SA237為例，該藥是托利珠單抗的改造版，具體方法是把CDR的一個氨基酸突變?yōu)榻M氨酸，組氨酸為強堿性氨基酸，帶正電，從而使得Fab帶正電。從而在酸性的內(nèi)涵體內(nèi)，F(xiàn)ab帶正電的抗體與同樣帶正電的抗原因互相排斥而解離。托利珠單抗靶向IL-6R，而該受體合成很快，所以托利珠單抗消耗很快，半衰期較短，而SA237則明顯延長了半衰期。

綜上，MSB2311的設(shè)計框架如下：

• 利用IMBT技術(shù)獲得與已上市PD-L1抗體不同表位的抗體；

• 整合現(xiàn)有的pH依賴型抗體技術(shù)，改造Fab，使得抗體在酸性條件下與抗原結(jié)合力變?nèi)?。從而更好的穿透腫瘤組織，并延長半衰期，減小劑量。
  

邁博斯研發(fā)管線

邁博斯的IMBT技術(shù)，使得其可以開發(fā)一些人鼠同源性高的靶點，也就有可能針對這些難度高的靶點開發(fā)First-in-class的新藥。對一些熱門靶點，現(xiàn)有雜交瘤技術(shù)開發(fā)的抗體多是針對非同源序列的表位，而保守性更高的同源序列，理論上其生物學作用應該更重要，這使得IMBT有可能開發(fā)出針對這些同源序列表位、生物學功能更好的抗體藥物，從而尋求Best-in-class抗體藥物。

邁博斯研發(fā)管線如下：

MSB2311：人源化PD-L1抗體；

MSB0254：人源化VEGFR2抗體；

MSB003：靶向BMP信號通路；

MSB013：人源化OX40抗體；

MSB014：靶向Wnt通路（錢雪明博士在安進研究該通路多年）；

MSB015：人源化CSF1R抗體；

MSB016：未知；

MSB017：未知；

MSB018：未知；

以及PCSK9抗體（代碼未知）等。

小編總結(jié)

邁博斯的核心技術(shù)是IMBT，通過對抗原進行修飾，破除小鼠免疫耐受，該方法有普適性，因而基于IMBT的雜交瘤技術(shù)平臺可以篩選表位范圍寬泛的抗體供篩選。作為企業(yè)進展最快的PD-L1抗體，邁博斯并沒有停留于新表位的PD-L1抗體，而是加入了pH依賴型技術(shù)改造成藥學性質(zhì)更好的PD-L1抗體，以求得在高度競爭的PD-1/PD-L1領(lǐng)域占得一席之地。盡管使用的是現(xiàn)有技術(shù)，但整合好已有技術(shù)并成功開發(fā)理論上更好的抗體藥物，同樣殊為不易。這一點同百濟神州有點類似，去除ADCC的Fc工程化技術(shù)也是基于已有技術(shù)，但技術(shù)的整合和應用較為成功，從而實現(xiàn)較理想的差異化設(shè)計。

參考資料

• 百濟神州如何設(shè)計差異化的PD-1抗體？

• pH依賴型抗體技術(shù)研究報告；

• pH-dependent antigen-binding antibodies as a novel therapeutic modality(2014)；

• A human programmed death-ligand 1-expressing mouse tumor model for evaluating the therapeutic efficacy of anti-human PD-L1 antibodies(2017);