整理：段子手

卵巢是人類孕育新生命的暖房，然而有一部分女性還在育齡期，就出現(xiàn)卵巢功能早衰導(dǎo)致不孕，失去繁衍生命的可能。卵巢功能早衰（premature ovarian failure,POF）是指女性40歲之前由于多種病因出現(xiàn)卵巢萎功能衰竭，被認(rèn)為是導(dǎo)致不孕的“不治之癥”。該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是指: 40歲以前出現(xiàn)至少4個月以上閉經(jīng), 并有2次或以上血FSH>40U/L ( 兩次檢查間隔1個月以上) , 雌二醇<73.2pmol/L。這種疾病的發(fā)病率在育齡女性中超過１％，且近年來呈上升和年輕化趨勢。卵巢早衰對女性生殖健康的兩大威脅主要是雌激素水平降低及生育能力喪失，雌激素水平降低增加了女性患骨質(zhì)酥松和冠心病的危險。而處于生育期的女性提早閉經(jīng)、生育能力喪失，容易出現(xiàn)抑郁、焦慮等心理問題。

隨著干細(xì)胞研究的進(jìn)展，為人類認(rèn)識疾病的發(fā)生發(fā)展及開拓新的治療方法提供了一條嶄新的途徑。干細(xì)胞治療在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域獲得了很大的進(jìn)步，部分研究成果已開始在腫瘤疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病等多種臨床試驗中得到應(yīng)用，在臨床研究方面也獲得了許多臨床數(shù)據(jù)，發(fā)表了許多干細(xì)胞臨床研究與應(yīng)用的相關(guān)報道。

目前研究與應(yīng)用較多的數(shù)成體干細(xì)胞，如造血干細(xì)胞骨髓移植等成功治療白血病、地中海貧血病已經(jīng)有10多年的歷史，成體干細(xì)胞廣泛存在于人體全身組織，易分離培養(yǎng)、擴(kuò)增，免疫原性低，具有強(qiáng)大的遷移、免疫調(diào)節(jié)能力，對于修復(fù)組織缺陷及組織工程中作為種子細(xì)胞等方面都具有獨特的優(yōu)勢。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)已在細(xì)胞治療、基因治療及組織工程等領(lǐng)域被廣泛地研究與應(yīng)用。目前研究較多的MSCs來源包括：骨髓來源、臍帶來源、外周血來源、胎盤來源、脂肪來源及羊水來源等。

骨髓干細(xì)胞

So-miaH等在動物實驗中，將BMSC移植至環(huán)磷酰胺 (CTX) 化療大鼠, 發(fā)現(xiàn)卵巢體積、各級卵泡數(shù)等都比化療后未移植的明顯增加（下圖）, 因此推斷BMSC移植可以治療化療導(dǎo)致的卵巢損害, BMSC可能通過分化成特定的細(xì)胞類型并分泌VEGF從而影響卵巢重建。

骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞存在以下問題:隨著年齡增長, 干細(xì)胞數(shù)目會明顯下降, 增殖分化能力減退; 不易取材, 屬侵襲性操作; 制備過程不容易質(zhì)控; 移植給異體可能引起免疫反應(yīng)，這些都使得骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用受到限制。

臍帶干細(xì)胞

1991年McElreavey KD首次報道從人臍帶的華通膠 (Wharton's Jelly) 中分離并培養(yǎng)到了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(umbilical cord mesenchymal stem cells, UCMSC) 。臍帶MSCs具有與骨髓MSCs類似的生物學(xué)特征，然而其在增殖能力、分化能力等方面優(yōu)于骨髓來源MSCs，同時兩者在細(xì)胞因子的分泌上亦有所不同。

其中臍帶的來源較為廣泛，并且相對骨髓而言取材明顯便利，屬于醫(yī)療廢棄物，對供者無不良影響，同時異體移植無免疫排斥或排斥較弱，因此在臨床應(yīng)用上具有廣闊的前景。目前臍帶MSCs已被用于針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡、帕金森綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎損傷、失代償期肝硬化、肝衰竭等領(lǐng)域的研究治療，并且還可以作為基因治療的載體細(xì)胞。

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院呂曉丹通過動物實驗研究證實，通過注射臍帶MSCs能明顯提高卵巢儲備能力，細(xì)胞的增殖能力和生育能力。

南京鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心與中科院遺傳與發(fā)育所戴建武再生醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊合作，于2015年在國際上率先開展臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)卵巢早衰合并不孕癥臨床研究，戴建武團(tuán)隊設(shè)計了可注射智能型膠原支架材料結(jié)合臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，用于卵巢功能重建。兩年來，該臨床研究已入組患者23人，隨訪發(fā)現(xiàn)9位患者有優(yōu)勢卵泡活動，已有2位患者獲得臨床妊娠，另有2位患者已經(jīng)獲得可移植胚胎，正在準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜等待移植。

脂肪干細(xì)胞

脂肪干細(xì)胞 (ADSCs) 是發(fā)現(xiàn)較晚的一種成體干細(xì)胞。ADSCs最初是通過培養(yǎng)來源于抽脂技術(shù)的脂肪組織而發(fā)現(xiàn)得到的, 其取材較為方便, 受到各個研究機(jī)構(gòu)的青睞。ADSCs具有抗氧化、消炎的作用。ADSC表達(dá)并分泌多種造血細(xì)胞因子，包括巨噬細(xì)胞克隆刺激因子和粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子。并且分泌細(xì)胞凋亡和血管生成因子，包括VEGF、HGF和TGF-β，在缺氧條件下，VEGF分泌增加，內(nèi)皮細(xì)胞增加。毛細(xì)血管密度也增加，局部灌流量增加。

國內(nèi)有學(xué)者動物實驗中發(fā)現(xiàn)，ADSCs經(jīng)卵巢原位注射和尾靜脈移植1周及1月后，卵巢組織中空泡及閉鎖卵泡明顯減少，顆粒細(xì)胞數(shù)量增多且呈放射狀整齊排列，各級卵泡數(shù)目增多，竇狀卵泡明顯增多，可見很多排卵前卵泡，間質(zhì)纖維化程度減輕，卵泡生長活躍，透明帶較清晰，顆粒細(xì)胞層次多，卵泡液含量增多，黃體數(shù)量多，發(fā)育良好，證明脂肪干細(xì)胞對卵巢早衰有一定的治療作用，在臨床應(yīng)用方面具有潛在價值。

經(jīng)過干細(xì)胞治療1周及1月后排卵變化，治療組排卵數(shù)目顯著增多

羊水干細(xì)胞

人羊水來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (human amnion-derived mesenchymal stem cells, hAD-MSCs) 在體外誘導(dǎo)培養(yǎng)條件下, 可分化成來自3個胚層的所有細(xì)胞。

國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)HuAFCs可以分化成三胚胎生殖干細(xì)胞, 移植HuAFCs可以保護(hù)化療導(dǎo)致的卵巢形態(tài)和功能異常。西婦產(chǎn)科李潔和她的研究小組在動物實驗中:通過尾靜脈向小鼠注射移植人羊水干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)卵巢均有新生卵泡，推斷羊水干細(xì)胞可能通過促進(jìn)卵泡生成,調(diào)節(jié)雌激素分泌,從而改善了卵巢功能。

卵巢早衰是女性生殖系統(tǒng)健康的最大威脅之一, 一直以來如何治療各種原因?qū)е碌穆殉苍缢コ蔀槔_醫(yī)生一個的難題。 間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床前的卵巢早衰治療中, 已經(jīng)取得了嘆為觀止的效果, 但要其最終為臨床治療服務(wù),要取得突破還需要物理、數(shù)學(xué)、化學(xué)等多學(xué)科的協(xié)同作用, 做實基礎(chǔ)領(lǐng)域的研究才能在未來的臨床應(yīng)用中擁有更大的價值。

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