?EGFR/ALK突變

?中晚期

?非小細(xì)胞肺癌

?一線靶向治療

雖然相比化療約6個(gè)月的疾病無進(jìn)展時(shí)間，一代靶向藥已經(jīng)給我們很多療效和安全性的驚喜，但為了進(jìn)一步提高一線治療的續(xù)航時(shí)間，堅(jiān)實(shí)地打好第一仗，科研和臨床的探索可謂精益求精。

昨天的故事

從2003年吉非替尼（商品名：易瑞沙）在美國(guó)上市以來，一線治療藥物層出不窮。2017年以前，肺癌EGFR/ALK的一線治療大概是這樣的圖景：

今天的現(xiàn)實(shí)

2017年10月，奧希替尼（商品名：泰瑞沙）被FDA授予一線EGFR治療的突破性療法，并被美國(guó)NCCN指南推薦，就此從二線轉(zhuǎn)入一線使用的奧希替尼霸氣不可擋。

2018年4月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Tagrisso（泰瑞沙）用于一線治療EGFR突變（包含19號(hào)外顯子缺失或21號(hào)外顯子L858R突變）轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（非?。┗颊?。憑借在無進(jìn)展生存期的巨大改善（如下圖），奧希替尼從二線走向一線。

而對(duì)于鉆石突變ALK突變來說，2017年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)色瑞替尼用于ALK 的一線非小患者治療，無進(jìn)展生存期對(duì)比化療分別為16.6 VS 8.1個(gè)月，客觀緩解率為73% VS 27%。

一代更比一代強(qiáng)。2017年11月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)艾樂替尼（商品名：Alecensa）用于ALK 的一線非小細(xì)胞患者的治療，無進(jìn)展生存期對(duì)比克唑替尼分別為25.7 VS 10.4個(gè)月，客觀緩解率為79% VS 72%。

所以到今天，肺癌EGFR/ALK的一線治療豐富了很多：

明天的期待

從明天——6月1日開始，腫瘤屆的“春節(jié)聯(lián)歡晚會(huì)”2018 ASCO將在美國(guó)芝加哥舉行。在這次大會(huì)的會(huì)前摘要上，我們看到了EGFR/ALK靶向藥物一線治療的研究近況及方向之一——聯(lián)藥。

EGFR突變

• 靶向藥 二甲雙胍 

二甲雙胍雖是降糖藥的一種，但因?yàn)槠錆撛诘妮o助抗癌作用，一直被大家津津樂道，甚至有“二甲雙胍是神藥，醫(yī)生朋友們都在吃”的段子。

一項(xiàng)回顧性研究表明，二甲雙胍能有效提高NSCLC患者對(duì)小分子靶向藥（TKIs）的敏感性，從而改善無進(jìn)展生存期（PFS），并可能影響患者的總生存期（OS）。這項(xiàng)研究比較了二甲雙胍聯(lián)合EGFR-TKI和單獨(dú)使用TKIs對(duì)EGFR突變肺腺癌患者的臨床預(yù)后。

這項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（NCT03071705）共招募了116名EGFR突變的肺腺癌患者，其中49名接受二甲雙胍 EGFR-TKI治療，67名使用單獨(dú)EGFR-TKI治療。平均隨訪時(shí)間12.9（±10.9）個(gè)月。

聯(lián)合組的的患者與單藥組的患者相比:

◆中位無進(jìn)展生存期(PFS)延長(zhǎng)（14.0個(gè)月VS 10.0個(gè)月; p = 0.017）

◆疾病控制率(DCR)相似（97％ VS 88.5％; p = 0.085）

◆客觀緩解率(ORR)提高（67.4％ VS 47.5％; p = 0.044） 

◆中位總體生存期(OS)提高（27.2個(gè)月VS 19.0個(gè)月，p = 0.015）

研究表明，標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI治療中加入二甲雙胍對(duì)EGFR突變NSCLC患者的PFS、ORR和OS均有顯著改善，加用二甲雙胍對(duì)于EGFR NSCLC的治療安全有效。

• 吉非替尼 貝伐單抗 

雖然EGFR突變的一線治療主要集中在吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼，但研究者總會(huì)未雨綢繆，尋找下一步的策略，而EGFR靶向藥聯(lián)合VEGF(血管生成)抑制劑則是下一步的策略之一。

一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)納入了226名可評(píng)估患者，并將患者隨機(jī)分成兩組，分別使用厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗（BE組，112名）治療或單獨(dú)使用厄洛替尼（E組，114名）。

到數(shù)據(jù)截止時(shí)間（2017年9月），聯(lián)合組的中位生存期為16.9個(gè)月，而單藥厄洛替尼組為13.3個(gè)月(HR 0.605, 95% CI 0.417-0.877)，且兩組不良反應(yīng)和毒性上并沒有明顯差別。

在此項(xiàng)研究中，聯(lián)藥達(dá)到了持久的緩解。該用藥組合也被認(rèn)為是非小細(xì)胞肺癌EGFR突變的新標(biāo)準(zhǔn)治療方案。臨床試驗(yàn)：UMIN000017069。

• 吉非替尼 化療（卡鉑 培美曲塞）

一項(xiàng)II期研究（NEJ005）發(fā)現(xiàn)吉非替尼 卡鉑 培美曲塞（GCP）聯(lián)用方案顯示療效良好。因此，III期臨床試驗(yàn)NEJ009繼續(xù)擴(kuò)大探索了GCP聯(lián)用方案的優(yōu)越性。

該試驗(yàn)納入344名患者，按1：1隨機(jī)分配到吉非替尼單藥組和GCP聯(lián)用組。

到數(shù)據(jù)截止時(shí)間（2017年9月），GCP組的無進(jìn)展生存期明顯優(yōu)于吉非替尼單藥組，但是二次無進(jìn)展生存期（PFS2）兩者無差別。

額外的總體生存期分析顯示(單藥組101人，GCP組83人)：GCP組的中位總體生存時(shí)間優(yōu)于吉非替尼組(52.2個(gè)月 VS 38.8個(gè)月, HR:0.695, p = 0.013)。

NEJ009是第一個(gè)評(píng)估EGFR-TKI聯(lián)合鉑類雙藥化療一線治療晚期EGFR突變NSCLC的III期臨床試驗(yàn)，雖然GCP方案未能證明其在二次無進(jìn)展生存期（PFS2）的優(yōu)勢(shì)，但它可能延長(zhǎng)患者的生存期。

• 吉非替尼 阿帕替尼

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）雙重抑制正在成為治療晚期非小細(xì)胞肺癌的新方法。一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)顯示：阿帕替尼 吉非替尼具有相對(duì)可控的耐受性和良好的抗腫瘤療效，預(yù)測(cè)無進(jìn)展生存期（PFS）可達(dá)14個(gè)月。

目前III期臨床試驗(yàn)正在開展中，旨在評(píng)估吉非替尼 阿帕替尼治療IIIB-IV期EGFR突變NSCLC患者的療效和安全性。符合條件的患者將以1：1的比例隨機(jī)分組，以接受阿帕替尼 安慰劑或聯(lián)用吉非替尼治療。

根據(jù)之前的報(bào)道，厄洛替尼聯(lián)用貝伐單抗與單用厄洛替尼相比，中位無進(jìn)展生存期分別為16.0個(gè)月和9.7個(gè)月（HR 0.54，Lancet Oncol，15（11）：1236-1244）。

這次的III期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)阿帕替尼聯(lián)用吉非替尼的mPFS將超過15個(gè)月，安慰劑 吉非替尼組則為10個(gè)月。為了驗(yàn)證吉非替尼 阿帕替尼將會(huì)有5個(gè)月的PFS改善時(shí)間，這項(xiàng)試驗(yàn)將會(huì)招募310名患者，招募工作在中國(guó)的30個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行，自2017年8月起，已經(jīng)共有100名患者入選。

• 達(dá)克替尼單藥

在正在進(jìn)行的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，跟吉非替尼相比，達(dá)克替尼一線治療EGFR突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，顯著改善了患者的無進(jìn)展生存期、緩解持續(xù)時(shí)間（Wu et al, Lancet Oncol, 2017），但是 “金標(biāo)準(zhǔn)”——總生存是否有改善呢？

該試驗(yàn)招募的患者均為新診斷的IIIB/IV期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，隨機(jī)1∶1分組進(jìn)行達(dá)克替尼或吉非替尼治療。

截至2017年2月17日，共有220例患者死亡（48.7%），達(dá)克替尼組103名（45.4%）（n＝227）和吉非替尼組117名（52%）（n＝225）。

與吉非替尼相比，達(dá)克替尼有更佳的總生存：

◆達(dá)克替尼的中位OS（95% CI）為34.1個(gè)月，吉非替尼為26.8個(gè)月；

◆30個(gè)月時(shí)的生存比率，達(dá)克替尼組56.2%，吉非替尼組46.3%。

研究結(jié)果表明，達(dá)克替尼與標(biāo)準(zhǔn)的酪氨酸激酶抑制劑相比，顯示出更長(zhǎng)的總體生存期（OS），或許達(dá)克替尼應(yīng)成為這類患者的的標(biāo)準(zhǔn)治療之一。

ALK突變

• ALK突變，兩種藥物序貫

基于ALEX試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，艾樂替尼被批準(zhǔn)用于的晚期ALK 的NSCLC的一線治療。但該試驗(yàn)僅證明，與克唑替尼相比，一線使用艾樂替尼治療可改善無進(jìn)展生存（PFS）。

但對(duì)于ALK 的NSCLC患者，如果使用克唑替尼產(chǎn)生耐藥，那么標(biāo)準(zhǔn)療法是繼續(xù)使用二代ALK抑制劑，如艾樂替尼。因此，對(duì)于艾樂替尼是否適合用于一線治療，更適合的對(duì)照組是艾樂替尼后續(xù)克唑替尼治療，而不是比較克唑替尼與艾樂替尼。因此，我們?cè)u(píng)估了依次用艾樂替尼和克唑替尼治療的患者的結(jié)局。

◆依次使用艾樂替尼和克唑替尼治療的患者的聯(lián)合mPFS為22.9個(gè)月（95％CI，17.1-30.5）。

◆依次使用克唑替尼和艾樂替尼治療的患者的聯(lián)合mPFS為17.1個(gè)月（95％CI，13.3-23.6）。 

29名患者在艾樂替尼治療進(jìn)展后接受了腫瘤活檢，其中20名患者（69％）產(chǎn)生ALK耐藥性突變。

雖然依次使用克唑替尼和艾樂替尼治療可以提供顯著益處，但此試驗(yàn)表明，一線使用艾樂替尼可能使患者獲益更大。

• 克唑替尼 貝伐單抗

此前已有研究表明，EML4-ALK融合基因陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者使用克唑替尼使患者的中位無進(jìn)展生存期延長(zhǎng)至約7.7-11.1個(gè)月。然而我們是否可以通過聯(lián)合治療來延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期和總體生存期、并把毒性控制在可接受范圍內(nèi)呢？

為此，針對(duì)此類患者，我們探索克唑替尼和貝伐單抗組合的療效和安全性。2016年6月至2018年1月，共有16名IIIB / IV期NSCLC患者入組，均為EML4-ALK融合基因陽性。

結(jié)果顯示，患者的中位無進(jìn)展生存期為13.0個(gè)月（95％CI 9.8-16.2），最常見的3級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件是肝損傷（2名患者 [12.5％]），其中1名因此退出試驗(yàn)。

對(duì)于EML4-ALK融合基因陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，克唑替尼聯(lián)合貝伐單抗聯(lián)治療可能會(huì)是新的一線治療方案，將對(duì)該方案進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

從以上總結(jié)來看，聯(lián)用和新藥是未來肺癌一線治療的重要方向。

一線治療是我們抗擊癌癥的第一站，對(duì)患者的士氣、往后的恢復(fù)來說至關(guān)重要，因此更好、持續(xù)時(shí)間更久的一線治療以及源源不斷后線治療是我們將癌癥慢病化的關(guān)鍵！

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