2018年7月17日/醫(yī)麥客 eMedClub/--全球首例宮頸癌患者接受TIL細胞治療后生存超五年，一名晚期乳腺癌患者兩年半無癌生存，一名致命肝癌和另一名晚期結腸癌患者獲得了驚人的恢復。而在接受治療之前，用通俗的話說，以上的患者已經“無藥可治”。

為何TIL細胞療法能夠

挽救晚期癌癥患者

TIL是腫瘤浸潤淋巴細胞，包含了手術切除的腫瘤組織，大部分是腫瘤細胞，也有少部分淋巴細胞。

科學家可以通過一些培養(yǎng)方法把這些腫瘤組織中的淋巴細胞擴增起來。簡單說就是從手術切除的腫瘤組織中分離擴增TIL細胞，擴增出來的細胞主要是CD4和CD8 T細胞，然后體外培養(yǎng)一段時間得到足夠多的TIL細胞，回輸到患者體內發(fā)揮抗癌作用?；谶@些想法，TIL細胞療法正在迅速發(fā)展，而NCI的大牛羅森伯格正是這項技術的推動者。

Steven Rosenberg博士(圖片來源 en.wikipedia.org)

但不可否認的是，能夠獲益于這種細胞療法的癌癥患者并不多。那么為什么同一癌癥類型的患者不能獲得類似的治療效果呢？

其中一個重要的原因就是：

體內數百種類型的T細胞，并不是每個都能成為好的癌癥戰(zhàn)士?；剌數腡IL細胞是很多細胞的混合體，并沒有經過很特異的篩選。有些TIL細胞是對腫瘤特異的，有些并不是特異的。而科學家們總是喜歡刨根問底，當然也是為了提高有效率。

為了探究這些混合的細胞里到底哪種特定類型的細胞才是腫瘤特異的，羅森伯格做了很多臨床探索：

1. 通過基因測序尋找腫瘤細胞特異的突變蛋白，然后篩選針對這個突變的特異性TIL細胞回輸給患者，雖然臨床上顯示出的治療效果很好，但這種方案過于個性化和繁瑣。

2. 通過篩選，尋找腫瘤特異性TIL細胞表面特殊的生物標志物，但目前相關的研究進展并不多。

最新研究發(fā)現TIL細胞中出現“旁觀者”

現如今，隨著腫瘤免疫治療領域TIL、CAR-T以及PD-1/PD-L1以及研究的進展，科學家們斷定：免疫治療將會是未來攻克癌癥的主要方向。但有效率低仍然是免疫療法的痛點，為了獲得更廣泛的成功，近年來，科學家們一直在深挖其背后的抵抗機制。作為該領域里的一個老生常談的話題，醫(yī)麥客也多次報道過相關研究進展。

大多數研究主要集中在聯合治療方案(TIL聯合PD-1)以及響應和抵抗免疫療法的預測生物標志物的探索，進一步了解腫瘤浸潤性免疫細胞的抗原特異性以提高免疫治療的有效性。

其中腫瘤中存在一類稱為腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)的白細胞，與大多數癌癥類型的治療結果相關。表達細胞表面糖蛋白CD8的TIL(稱為CD8+ TIL)可以在癌細胞表面發(fā)現腫瘤抗原并將其破壞。

因此，許多免疫治療策略旨在刺激，增強和維持CD8 + TIL細胞的癌癥殺傷能力。然而，CD8+ TILs是高度異質性的細胞群，不僅僅是在不同患者之間而且還與腫瘤類型相關，此外，研究人員對激活它們的抗原知之甚少。

近日，由A * STAR(新加坡科技研究局)領導的一項研究發(fā)現，存在于人肺部和結腸直腸腫瘤中的一類“旁觀者”T細胞，跟患者對免疫療法的應答情況緊密相關，對包括TIL、CAR-T以及PD-1/L1等在內的免疫療法都具有重大影響，相關研究結果發(fā)表在了國際著名期刊《Nature》上。

在人肺癌中表達CD39的綠色和紅色TIL腫瘤浸潤淋巴細胞(圖片來源 A*STAR)

(肺癌、結直腸癌)腫瘤特異性和腫瘤不相關的CD8+ T細胞浸潤腫瘤組織(圖片來源 nature)

來自新加坡科技研究局(A * STAR)屬下的研究機構——“新加坡免疫學信息網”(Singapore Immunology Network)的Evan Newell博士及其同事使用大規(guī)模細胞計數法研究了肺癌或結直腸癌患者腫瘤中CD8 + TIL的抗原特異性。

與之前的報告一致，他們發(fā)現只有一小部分CD8+ TIL群體能夠識別腫瘤突變相關抗原。但與此同時，該團隊還發(fā)現了大量的CD8 + TIL（旁觀者細胞)對腫瘤不敏。

Evan Newell博士(圖片來源 A*STAR)

Newell說：“能夠在人腫瘤中檢測到腫瘤不相關的CD8+TILs是非常令人驚訝的，畢竟這類細胞是針對其他常見的病毒感染的，所以不應該在腫瘤中出現。”

CD39成為區(qū)分腫瘤相關性TIL關鍵分子

患者高表達對PD-1治療獲益

研究者發(fā)現了CD39表達差異是區(qū)分腫瘤相關性或不相關CD8 + TIL細胞的關鍵分子。

CD39是一種與慢性免疫細胞刺激有關的分子，通常在多種惡性實體瘤中明顯上調，其表達水平與疾病的分期和嚴重程度相關。

本文中在24名肺癌患者中的9名和42名結直腸癌患者中的21名中，發(fā)現了兩類對癌癥不同敏感程度的TIL細胞，其中一類CD8+ TIL與腫瘤特異性的CD8 + TIL不同，它們不表達CD39分子。

腫瘤不相關的CD8+ TIL細胞表面不表達CD39(圖片來源 nature)

通過轉錄組分析之后，研究人員發(fā)現，CD39+CD8+ TIL表達相關基因的水平與細胞的增殖和耗竭相關，而這也正是慢性抗原持續(xù)刺激的T細胞特征。另外，從肺癌和結直腸癌腫瘤組織中分離出的CD39+ CD8+ TIL，表型和功能上都表現出了耗竭的特點。

這表明這類腫瘤浸潤性T細胞的活性被抑制了，但抗癌能力依然存在，因此，免疫細胞和抗癌之間只差一個解救腫瘤抑制的角色，而免疫檢查點抑制劑(PD-1/L1)當仁不讓。

患者在接受PD-1抗體治療后，外周血中CD39+ CD8+ TIL細胞含量的變化(圖片來源 nature)

一名結直腸癌患者在接受PD-1抗體Keytruda (pembrolizumab)治療之后，經歷了快速的免疫響應。

在對其外周血進行分析之后，研究人員發(fā)現，患者外周血的CD8+ TIL高表達CD39。也就是說，外周血中CD39+ CD8+ TIL細胞的變化，或能夠預測患者是否能夠獲益于PD-1抗體免疫療法。

與EGFR突變型的肺癌患者相比，EGFR野生型患者的CD39+ CD8+ TIL的比例要高出很多(圖片來源 nature)

此外，正如Newell所解釋的那樣，50%的EGFR突變型的肺癌患者體內CD8 + TIL的CD39表達水平非常低，幾乎找不到，這與患者對PD-1抗體免疫治療的低應答率同樣是緊密相關的。

因此，這項新發(fā)現可能對這類腫瘤的治療具有重要的意義，而CD39可能是腫瘤特異性CD8 + TIL和患者對CD8 + TIL定向癌癥免疫療法產生應答的預測生物標記物。

目前，除了測試CD39是否可以成為有用的生物標志物外，Newell及其同事還在研究其他癌癥類型和TILs，如CD4 + T細胞，以確定是否同樣適用類似的原則。

綜上，CD8+ TIL細胞是否表達CD39，或能夠預測患者對PD-1抗體治療的響應程度，并對TIL、CAR-T細胞治療中，篩選更具潛力的抗癌T細胞的具有很大的幫助，進一步擴大免疫療法獲益人群。

參考出處：

https:///news/2018-07-virus-targeting-white-blood-cells-tumors.html

DOI: 10.1038/s41586-018-0130-2