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      我不是藥神:印度仿制藥發(fā)展之路

       卷美書香 2018-07-18

      蘭博西實驗室有限公司(Ranbaxy Laboratory Ltd),一家來自印度的仿藥制造商,先是仿制了全球制藥業(yè)老大輝瑞公司最暢銷的專利產(chǎn)品——每年銷售額達130億美元的“立普妥”,接著2003年在全球范圍內(nèi)和輝瑞對簿公堂,堅稱后者的“立普妥”專利無效。 

        這不是它第一次這樣“胡攪蠻纏”了。早在2001年和2002年,它就已用同樣的方式對付過另一家全球醫(yī)藥業(yè)巨頭——葛蘭素史克公司(Glaxo Smith Kline),并使后者的兩種重要專利藥品的市場價格迅速下跌了一半,相反它自己僅2004年在美國就因此獲得超過2億美元的收入。 

        這無疑是在動這些傳統(tǒng)制藥業(yè)巨頭的命根子。上百年以來,巨頭們一直采用這樣一種行之有效的商業(yè)模式:通過支付大量的研發(fā)經(jīng)費和投入漫長的開發(fā)時間開發(fā)新藥(新化合分子),來獲得專利,并以此獲取長期壟斷利潤。而更多實力不夠的公司,只能通過仿制專利藥和生產(chǎn)專利過期的藥物勉強謀生。 

        可以想見,這些傳統(tǒng)的制藥巨頭都視蘭博西為眼中釘,蘭博西的麻煩也隨之而來,每年它都要面對各種各樣的訴訟。但隨著經(jīng)驗的積累,它10多年來頻頻發(fā)動專利挑戰(zhàn)訴訟和專利搶仿,并且頗有斬獲。隨之而來的是財務(wù)上的回報:在過去的15年間,公司收入復(fù)合增長率18%,凈利潤復(fù)合增長率22%。在從2004年起,它已經(jīng)成為印度第一大、世界第五大制藥企業(yè)。近年來,它頻頻收購歐美制藥企業(yè),讓老牌歐美制藥企業(yè)感受到相當大的威脅。 

        現(xiàn)在誰也無法忽略:它已經(jīng)從40年前印度那家名不見經(jīng)傳的小仿制藥制造企業(yè),成長為世界級的制藥公司,只不過它憑借的不是輝瑞們的模式,而是新興市場世界級公司誕生最常見的道路:基于商業(yè)模式消解的模仿式創(chuàng)新。 

        雛形:為窮人提供低價藥品 

        1937年,在印度的錫克教圣城阿密薩(Amritsar),兩個堂兄弟組建了一家公司,代理藥品銷售。1952年,這家企業(yè)被轉(zhuǎn)手給了印度著名的商人巴伊.莫漢.辛格。1962年,這家公司更名為蘭博西實驗室有限公司。 

        辛格接手蘭博西時,印度還沿用英國統(tǒng)治時期的產(chǎn)品專利法。在專利法之下,印度本土企業(yè)根本就沒有能力通過研發(fā)來開發(fā)新化合分子,而只能代理銷售國外藥企的產(chǎn)品或者少量生產(chǎn)銷售一些專利過期的產(chǎn)品。但由于當時印度本土企業(yè)的生產(chǎn)能力較低,而且市場還延續(xù)了殖民時期崇尚歐洲產(chǎn)品的消費特征,因此本土藥品很少有人問津。市場上充斥著外國廠商尤其是歐美廠商的產(chǎn)品,價格高企不下,普通消費者根本就買不起。 

        巴伊.莫漢.辛格敏銳地從中看到了巨大商機:它可以通過為印度普通消費者提供價格低廉的藥品來獲取商業(yè)成功。1960年,蘭博西的第一家工廠奧克拉工廠成立后,巴伊.莫漢.辛格瞄準了羅氏公司的鎮(zhèn)定劑苯甲二氮Valium——羅氏公司沒有在印度注冊這個產(chǎn)品的專利,并最終在1968年通過匈牙利(匈牙利當時不承認專利權(quán))的一家藥廠獲得了這種產(chǎn)品的原料藥,然后由奧克拉工廠將原料藥制成制劑,包上包裝,在1969年以Calmpose的品牌推出市場。 

        由于印度勞動力成本很低,而且沒有專利束縛,原料進口成本也很低,同時公司引進的意大利設(shè)備在印度當時屬于先進水平,因此Calmpose極具價格競爭力:羅氏苯甲二氮當時的出口價格是美元一公斤,但是蘭博西Clampose在包含了120%的關(guān)稅后的價格僅為3000美元一公斤。結(jié)果,Calmpose推出的第一年就獲得了100多萬美元的銷售額,Calmpose,也成為印度本土最早的知名藥品品牌。更重要的是,Calmpose沖破了當時“只有進口藥品才是好的”的殖民主義消費心態(tài),為包括蘭博西自己在內(nèi)的印度本土制藥企業(yè)爭取了市場空間。 

        而蘭博西的商業(yè)模式也因此初具雛形:通過模仿或者說仿制的方式,為窮人提供物美價廉的藥品。 

        完善:基于模仿的低成本商業(yè)模式 

        很快,印度專利政策的一個重大變化,使蘭博西更加如魚得水。 

        為鼓勵制藥企業(yè)的發(fā)展,平抑高企不下的藥價,1970年,印度發(fā)布了新的《專利法》,將原來從英國殖民時期延續(xù)下來的產(chǎn)品專利保護(就藥業(yè)來說,主要是保護藥品制劑的分子組合,具有專利的藥企可以阻止其他藥廠生產(chǎn)同樣藥品分子的產(chǎn)品),轉(zhuǎn)變?yōu)楣に噷@Wo(只保護生產(chǎn)藥品的特定生產(chǎn)工藝)。隨后,印度政府還頒布了嚴格的藥品限價法令,以及限制國外藥企在印度的生產(chǎn)和銷售能力的其他法令。 

        于是,在工藝專利法案下的印度藥企,可以隨意仿制生產(chǎn)任意一種藥品分子,只要生產(chǎn)工藝上和其他藥廠所注冊的生產(chǎn)工藝專利有區(qū)別就行。也就是說,只要能夠進行生產(chǎn)工藝上的創(chuàng)新,任何公司都可能仿制其他公司的成熟產(chǎn)品。這種監(jiān)管的轉(zhuǎn)變?yōu)樘m博西這樣的本土公司,提供了模仿歐美藥企成熟產(chǎn)品的機會,也使得通過仿制來生產(chǎn)廉價的藥品,成為印度藥企一種普遍的商業(yè)模式。 

        但新法案也使蘭博西自己的模式被競爭對手復(fù)制的可能性增加了。于是,蘭博西開始尋找能夠在模仿的同時形成自己獨特競爭力的方法。這股雄心來自巴伊.莫漢.辛格的長子帕溫德.辛格博士。他明確提出,要使企業(yè)獲得長久的發(fā)展,蘭博西首先必須建立仿制工藝的研發(fā)和創(chuàng)新能力;其次還要建立起向上整合產(chǎn)業(yè)鏈的能力,既要有向上游建立原料藥的仿制生產(chǎn)的能力,又要有向下游擴展藥品制劑生產(chǎn)的能力。 

        首先,蘭博西成立了一個“新產(chǎn)品委員會”,負責甄別適合蘭博西模仿開發(fā)的藥種。這個委員會由巴伊.莫漢.辛格、公司其他的董事和高管以及外聘的專家組成。從一開始,新產(chǎn)品委員會就明確最基本的選藥原則,是既要考慮印度市場的需求,又要考慮選擇藥種的技術(shù)領(lǐng)先性和生命周期的長短——后來在此基礎(chǔ)上,蘭博西形成了自己獨特的選藥能力。 

        基于這個原則,新產(chǎn)品委員會首先將抗生素作為主攻的品種。因為在上個世紀70年代,印度仍為眾多的傳染病所苦,因此需要大量的抗生素。最后,一種半合成的青霉素——氨比西林(氨芐青霉素)進入了委員們的視野。當時青霉素等早期的抗生素已經(jīng)快要走完整個生命周期了,很多病毒都已經(jīng)對這些抗生素產(chǎn)生了耐藥性,顯然半合成的新型抗生素比如氨比西林具有巨大市場需求。 

        但是,蘭博西需要首先克服工藝上的難點。在藥物制劑行業(yè),生產(chǎn)工藝是一個極為重要的環(huán)節(jié),好的生產(chǎn)工藝既能夠提高產(chǎn)品的質(zhì)量,又可能降低產(chǎn)品的價格。但蘭博西野心更大,希望借此來提升公司整體開發(fā)能力。 

        于是,從1971年開始,公司便與CSIR(印度科學(xué)與工業(yè)研究委員會)合作開發(fā)藥品生產(chǎn)新工藝(在1974年實現(xiàn)了苯甲二氮的新工藝生產(chǎn)),并在1972年建立了自己的研發(fā)機構(gòu)——成為最早設(shè)立研發(fā)機構(gòu)的印度本土制藥企業(yè)之一。 

        接著,從1973年開始,研發(fā)團隊全面投入到研究氨比西林的仿制工藝中。為此,公司聘請到了當時印度著名的化學(xué)家K. W. Gopinath來主持氨比西林的仿制工藝創(chuàng)新研發(fā)。氨比西林生產(chǎn)工藝的難點,就在于如何將中間體6-APA(青霉素分子的母核)與多種化學(xué)合成有機酸進行?;磻?yīng),獲取氨比西林,其中有機酸的種類以及酰化反應(yīng)的控制是關(guān)鍵。Gopinath帶領(lǐng)的研發(fā)團隊在花了兩年的時間,終于在1975年找到一種可以采用印度本國生產(chǎn)的有機酸來進行?;磻?yīng)的方式,并且找到了控制?;磻?yīng)的關(guān)鍵步驟,使蘭博西在1977年成為印度第一家生產(chǎn)氨比西林的制藥公司。 

        蘭博西開發(fā)的氨比西林生產(chǎn)工藝對生產(chǎn)流程的要求相對較低,加上印度低廉的勞動力成本和原材料成本,這使得蘭博西的氨比西林的生產(chǎn)成本比印度國家貿(mào)易公司進口的氨比西林要便宜1/3,在國家定價體系下,蘭博西可以獲取30%以上的毛利。1982年,泰國、馬來西亞等國的氨比西林專利保護期失效后,蘭博西也向這些國家出口原料藥,使得蘭博西的產(chǎn)量從一開始的5噸,迅速增加到1984年的100噸,為蘭博西提供了大量的現(xiàn)金流。 

        隨后,蘭博西以類似的方式推出了一系列的仿藥,并在市場上獲得成功,公司由此進入快速發(fā)展階段。在公司早期的商業(yè)模式雛形中,又增加了通過研發(fā)來形成自己基于模仿的核心競爭力的成分。 

        提升:仿中有創(chuàng)的獨特競爭力 

        受到氨比西林成功的激勵,整個20世紀80年代,蘭博西一直致力于提高研發(fā)能力。它聘請了一批出色的科學(xué)家和具有海外教育背景的研發(fā)人員,研發(fā)人數(shù)迅速增加到200多人。 

        同時,瘊子怎么治由于現(xiàn)金流的改善,上個世紀80年代中后期,研發(fā)部門的設(shè)備性能和人員素質(zhì)都得到了極大的提高。80年代初,蘭博西的很多研發(fā)設(shè)備都是歐美企業(yè)淘汰下來的,但到了80年代末,他們已經(jīng)有能力選擇最好的設(shè)備了。同時公司還成立了專門的研發(fā)基金,每年從銷售收入中撥出約2%的經(jīng)費用于研發(fā)(在當時的印度制藥公司里,2%是一個極高的比例)。據(jù)統(tǒng)計,到2002年,蘭博西的研發(fā)人員已經(jīng)擴大到580多人,研發(fā)經(jīng)費接近1億美元。 

        鑒于生產(chǎn)工藝在仿制能力和成本控制方面的重要地位,公司在研發(fā)中還特別注意強化在低成本生產(chǎn)工藝方面的能力。不但在設(shè)計的時候這些因素是必須要考慮的因素,在具體的生產(chǎn)過程中,研發(fā)部門還會繼續(xù)發(fā)揮印度人的邏輯思維和實踐能力,根據(jù)生產(chǎn)的效率和質(zhì)量對生產(chǎn)工藝進行不斷完善和修改,于是漸漸地,蘭博西形成了一種既能降低生產(chǎn)難度、提高生產(chǎn)效率,又能實現(xiàn)低成本的工藝能力。比如,在半成品時,采用不一樣的干燥方式,效率和成本完全不同。蘭博西總是盡可能簡化對生產(chǎn)條件和設(shè)備的要求來降低成本(這種做法與比亞迪修改電池制造的設(shè)備條件與制造方式非常相似);在生產(chǎn)過程中,蘭博西又會不斷試驗調(diào)整半成品干燥的方式和時間(有點類似于豐田不斷開發(fā)更換模具的方式),以找到最佳的方式。 

        在工藝突破的同時,蘭博西的生產(chǎn)規(guī)模也快速增長,而這又反過來為公司提供了研發(fā)的資金和工藝實踐上的積累。到1989年,蘭博西已經(jīng)擁有4個生產(chǎn)基地。為了提高生產(chǎn)的質(zhì)量和效率,蘭博西投入大量的資金更新了原有設(shè)備,使上個世紀80年代建立在多安薩(Toansa)的生產(chǎn)基地成為印度當時最大、最現(xiàn)代化的藥廠之一,并且是印度最早獲得美國FDA(美國食品及藥物管理局)認證的藥廠。與此同時,通過聘請大量在國外藥企工作過的生產(chǎn)管理人員,以及生產(chǎn)管理系統(tǒng)的使用,使得生產(chǎn)品質(zhì)進一步上升,產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性進一步提高,開始接近國際先進水平。 

        進入1990年代后,公司的研發(fā)實力終于得到了全球的承認——這主要是通過成功搶仿美國禮來公司的一個比已經(jīng)呈現(xiàn)市場頹勢的氨比西林具有更好的療效和更長的生命周期的藥品——頭孢霉菌素來體現(xiàn)的。早在上個世紀80年代后期,整個蘭博西公司就開始討論如何進入美國市場的問題。這時他們發(fā)現(xiàn),禮來公司的頭孢霉菌素在美國的專利到1992年就要失效了。蘭博西于是決定進行“搶仿”,即在禮來公司專利過期之前就搶先開發(fā)頭孢霉菌素的仿制工藝,禮來公司產(chǎn)品專利過期后,迅速上市以獲取利潤。 

        但是這是一件非常不容易的事情。由于頭孢霉菌素非常不穩(wěn)定,而且生產(chǎn)過程中還有一定的危險性,因此生產(chǎn)的步驟極難掌握。而除了產(chǎn)品專利之外,禮來公司還對這個產(chǎn)品注冊了60多種生產(chǎn)工藝專利,幾乎窮盡了當時所有的工藝生產(chǎn)可能,有效地堵住了其他公司進入的可能性,這樣盡管產(chǎn)品專利失效了,很多工藝專利仍沒有失效。羅氏、Biochem、Dobfar等很多大型國際公司都曾經(jīng)花費很長一段時間來開發(fā)頭孢霉菌素的新生產(chǎn)工藝,但是都失敗了。 

        然而,蘭博西并不打算放棄。經(jīng)過近3年的研發(fā),他們終于發(fā)現(xiàn)了一套可以控制頭孢霉菌素生產(chǎn)的7個步驟,并在1991年開發(fā)出了新的生產(chǎn)工藝,生產(chǎn)出了頭孢克羅(cefaclor)。 

        頭孢克羅的仿制成功,給蘭博西和印度制藥企業(yè)帶來了全球性的聲譽。歐美制藥廠商先前認為這些印度企業(yè)只能仿制一些簡單的藥品,并不具備真正的競爭力。但是蘭博西“仿中有創(chuàng)”的能力讓它們感到不安。這一成功也為公司帶來巨大的現(xiàn)金流:禮來公司提出以2000美元一千克的價格,購買所有蘭博西生產(chǎn)的頭孢霉菌素原料藥(當時的理論產(chǎn)量為40噸);而蘭博西的生產(chǎn)成本,僅為500美元一千克。 

        以此為契機,蘭博西還獲得了與羅氏、葛蘭素史克等國際巨頭合作的機會,并將自己的研發(fā)水平進一步提升到了國際水平。1998年到2003年,蘭博西公司申請了四個仿制新藥臨床,成為全球第二大申報美國FDA的ANDA(簡略新藥申請,即仿制新藥申請)文件的仿制藥企業(yè),僅次于以色列的特華(Teva,全球最大的仿制藥生產(chǎn)商)。 

        只不過,與羅氏、葛蘭素史克商業(yè)模式中以研發(fā)作為價值創(chuàng)造者的中心地位不同,在本階段,蘭博西的研發(fā)主要是功能性的。它的主要任務(wù),就是盡最大可能降低仿藥制造過程中的成本,為所選藥品的仿制成功提供技術(shù)支持,這樣蘭博西建立在低成本仿制上的商業(yè)模式就可以擁有一種獨特的競爭門檻,不會輕易被競爭對手和專利制藥公司所打擊。 

        擴大:通過并購反復(fù)復(fù)制蘭博西模式 

        但對于基于復(fù)制的商業(yè)模式,帕溫德.辛格博士自始至終都有一種危機感。 

        早在上個世紀80年代末,他已感覺到印度寬松的專利監(jiān)管環(huán)境不可能永遠存在,一旦印度加入關(guān)貿(mào)總協(xié)定(后改稱WTO),這種狀況就會改變。僅僅在印度國內(nèi)市場進行專利藥的仿制是不夠的。印度藥業(yè)的出路,在于通過國際化升級產(chǎn)業(yè),將當時主要以在非規(guī)范市場出售仿制藥和原料藥的商業(yè)模式,轉(zhuǎn)變?yōu)樵谝?guī)范市場銷售通用名藥(非專利藥)和原料藥,成為國際垂直一體化的企業(yè),然后再提升能力做新藥研發(fā),逐步成為集仿制藥和專利原研藥為一體的具有強大實力的企業(yè)。 

        在這一思路的引導(dǎo)下,他從1980年代末開始全力以赴地推動蘭博西進入快速國際化的過程。在他成為董事長之后,很快引入了一批熟悉國際商業(yè)運作的職業(yè)經(jīng)理人,提拔了許多25~35歲的年輕人來擔任中層甚至是高層的重要職位,并最大幅度地清理原有的家族系列的管理者。隨后,他聘請了印度著名的管理大師Mrityunjay Arhreya,對蘭博西的戰(zhàn)略和日常經(jīng)營進行重新梳理,以適應(yīng)國際化擴張以及基于模仿的國際垂直一體化經(jīng)營的需要。 

        頭孢克羅的仿制成功與投入生產(chǎn)之后,帕溫德.辛格博士的國際垂直一體化的進程正式開始。與禮來公司的合作不但給蘭博西提供了大量的現(xiàn)金流,而且極大地鼓舞了蘭博西的國際化信心。蘭博西確定美國、歐洲、亞太區(qū)和印度作為重點市場,并迅速在美國、中國、加拿大、愛爾蘭等國家建立合資公司以覆蓋這些市場。1998年,蘭博西在美國市場的銷售收入為1500萬美元,但到了2001年上升到1.13億美元,占整個公司銷售收入的20%。 

        由于蘭博西主要的產(chǎn)品局限在抗生素領(lǐng)域,但是抗生素總是在利潤的底層,而那些被稱為“生活方式藥物”的中樞神經(jīng)藥物、皮膚病藥物以及糖尿病藥物,才是利潤豐厚的藥物。因此,蘭博西需要通過并購,快速豐富自己的產(chǎn)品線。蘭博西通過在盧森堡證券市場發(fā)行國際信托憑證,籌集了1億美元,收購了Gufic,Rima實驗室,Croslands Research,OHM實驗室,等一系列中小型企業(yè)(或其旗下的品牌)。 

        截至2001年,蘭博西的國際垂直一體化的戰(zhàn)略取得了巨大的成功。它從之前排名前5名以外,搖身一變?yōu)橛《茸畲蟮闹扑幤髽I(yè),在緬甸、尼日利亞、斯里蘭卡、馬來西亞等國占據(jù)醫(yī)藥市場前列,在巴西、越南等市場也有極快的增長。 

        盡管帕溫德.辛格博士于1999年病逝,這并沒有阻礙他所制定的垂直一體化戰(zhàn)略在進入21世紀后的進一步突飛猛進——而不同于1990年代以產(chǎn)品為線索的擴張,這次的重點是大規(guī)模的跨國并購。僅在2004年~2006年間,蘭博西就發(fā)起了11起國際仿制藥企業(yè)并購——它們大多數(shù)都是彌補公司在通用名藥和原創(chuàng)藥方面的能力,并以提升公司的整體市場份額為目標。比如,2004年它收購了法國前五名的仿藥企業(yè)RPG SA,2006年又收購了世界第五大通用名藥企業(yè)南非的Be Tabs pharmaceuticals,以及原屬于葛蘭素史克的意大利AllenSpA公司。 

        這就是在印度曾經(jīng)風行一時的“蘭博西模式”。它的操作方式是通過并購迅速進行海外擴張,然后以出色的市場能力、超強的藥物仿制創(chuàng)新能力和成本控制能力來整合所并購的業(yè)務(wù),獲取企業(yè)的迅速增長和商業(yè)成功。而這個模式的實質(zhì),就是將其核心能力——市場和技術(shù)導(dǎo)向并重藥物仿制和工藝開發(fā)創(chuàng)新能力,擴散到所有其他市場之中。 

        “蘭博西模式”在上個世紀90年代中期時,便被大批的印度制藥企業(yè)模仿,其中,就有現(xiàn)今印度制藥企業(yè)中排名第二和第三的瑞迪(Dr Reddy’s)和西普拉(Cipla)。但在一個帕溫德.辛格博士所預(yù)測的新興市場的專利監(jiān)管更加嚴格的時代,蘭博西的模仿之路能走多久呢? 

        未來:模仿模式能否繼續(xù)? 

        隨著蘭博西模式殺傷力的日益增加,輝瑞們的反應(yīng)也更加激烈,而各國政府也不得不采取更加嚴厲的監(jiān)管措施。幾乎在每一個市場,蘭博西都面對過法律訴訟。不過,作為一個額外的收獲,蘭博西通過這些訴訟建立起了一套熟練的應(yīng)訴程序,以及一個強大的應(yīng)訴團隊,而應(yīng)訴能力在未來的醫(yī)藥行業(yè),會越來越成為一種競爭力,尤其在仿藥領(lǐng)域。 

        正如帕溫德.辛格博士所料,當年促使蘭博西努力加快的國際化進程的印度專利法案修改,已經(jīng)在2005年生效,印度已重新回到了嚴格監(jiān)管的、以產(chǎn)品專利保護為主的專利保護系列。但是今天的蘭博西已經(jīng)不再在意印度在專利保護方面的變化。在2007年,印度市場在蘭博西達到16億美元的銷售額中所占份額不足20%。而在全球監(jiān)管最嚴格的市場之一的美國市場,在它的銷售份額中占據(jù)了40%。 

        現(xiàn)在,蘭博西將觸角越來越多地延伸到自主新藥研發(fā)方面——過去這是采用傳統(tǒng)商業(yè)模式的制藥業(yè)巨頭們的事情。以2005年為例,蘭博西就獲得了7個印度專利,5個美國專利。而在美國的這些專利中,除了2個原料藥專利、1個生產(chǎn)工藝專利之外,還包括新化合分子研發(fā)專利(NDDR)和新藥物輸送系統(tǒng)專利(NRRS)各1個。截至2007年,蘭博西已有8~10個新藥品種正在申請美國FDA的NDDR認證,其中一種處于臨床二期階段。 

        但麻煩可能隨之而來:一旦新藥研發(fā)成為公司重要的戰(zhàn)略,則它在過去40多年中積累起來的商業(yè)模式可能面臨考驗——除非它能找到一種降低新藥開發(fā)周期、減少新藥投入的方法。因為到目前為止,它的成功依然建立在一種低成本(包括人力資源和工藝成本)進行模仿的能力之上。 

        不管怎樣,它迄今為止的成就仍然足以為新興市場世界級企業(yè)提供足夠的信心和有效的思路。
      (完)


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