歷久彌新，經典再續(xù)，數據不會撒謊，內分泌治療妥妥地靠譜！

記者丨Chemo

來源丨醫(yī)學界腫瘤頻道

內分泌治療在前列腺癌治療中已有較長歷史，一路走來，征途漫漫，誠如復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院副院長葉定偉教授所言，“歷久彌新，經典再續(xù)”。本文針對上周六葉教授在中國抗癌協(xié)會泌尿生殖系腫瘤專委會2017年會暨第七屆上海泌尿國際腫瘤論壇大會上的精彩主題講座，拾取牙慧，整理了內分泌治療在前列腺癌中的前世今生，希望能幫助大家更好地了解并運用內分泌治療。

1. CAB究竟是個啥？

CAB即聯合雄激素阻斷治療，也稱聯合內分泌治療，是前列腺癌藥物治療中的重要方式。臨床研究表明，單獨去勢不能抑制腎上腺和腫瘤細胞來源的雄激素，對于晚期前列腺癌患者而言，CAB聯合治療能有效延長生存期并推遲病情惡化。

到目前為止，抗雄藥物從最初的雌激素、替代品抗雄，到新型的內分泌治療藥物，發(fā)展已歷經半個世紀。傳統(tǒng)的CAB主要形式為：

• 去勢+抗雄藥物（比卡魯胺、恩雜魯胺等）

• 去勢+雄激素合成抑制劑（阿比特龍）

CAB在臨床治療中已廣泛應用，并處在不斷地發(fā)展更新中，CAB在真實世界的療效究竟如何呢？葉定偉教授在大會中介紹了關于CAB與單獨去勢療效對比的重要臨床試驗數據，并特別分析了CAB在中國患者中的治療成果，尋找CAB在臨床應用中的最佳組合策略，以期謀求患者最大獲益。

2. CAB聯合治療有必要嗎？

別急著發(fā)問，先來看看這些發(fā)表在權威期刊上的臨床研究數據！

研究資料一

早在2000年，PCTCG薈萃分析就比較了歐洲患者CAB與單獨去勢的治療效果。該研究結果顯示，在27項隨機研究，8275例PCa患者（88%轉移，12%局部晚期）中：

• 采用CAB（抗雄藥物使用一年或至疾病進展）治療的患者5年生存率略高于單獨去勢（25.4% vs 23.6%）,但差異無統(tǒng)計學意義。

• 合用NSAA的CAB治療比單獨去勢稍有優(yōu)勢（27.6% vs 24.7%），5年生存率提高2.9%，差異有統(tǒng)計學意義。

研究資料二

此外，LATITUDE研究也證實了CAB的必要性：

LATITUDEⅢ期臨床研究方案

該研究結果表明，對于高危、轉移性去勢敏感的前列腺癌患者，合用阿比特龍的CAB與單獨去勢ADT相比，能顯著改善其無進展生存期和總生存率。再次印證了對于晚期患者的一線治療，單獨去勢并不充分，CAB可以產生更完全的雄激素阻斷，給患者帶來生存獲益。

CAB在前列腺癌診療指南中的地位

一、關于CAB，中國前列腺癌診療指南2014版有如下推薦：

相較于單獨去勢：

• 合用非甾體抗雄藥物的CAB可延長總生存期3-6個月，平均5年生存率提高2.9%；

• 合用比卡魯胺的CAB可使死亡風險降低20%，并可相應延長無進展生存期。

二、在2017年新版的NCCN指南中，也這樣推薦CAB治療：對于進展性未經去勢治療的M0和M1期患者，CAB是選擇方案之一。

M0期可選方案：

• 睪丸切除術；

• 黃體生成素釋放激素（LHRH）激動劑±抗雄藥物；

• LHRH拮抗劑；

• 觀察。

M1期可選方案：

• 睪丸切除術；

• LHRH激動劑±≥7天抗雄藥物，防止睪酮激增；

• LHRH激動劑+抗雄藥物；

• LHRH拮抗劑；

• ADT聯合6個周期多西他賽±強的松。

談了這么多，盡管前列腺癌診療指南有推薦CAB治療，但很多研究中臨床樣本都是國外患者，那CAB在中國患者中的療效如何呢？

3. 中國證據證實：CAB一樣獲益！

研究資料一

2017年，上海長海醫(yī)院的孫穎浩院士首次納入中國患者數據，分析了CAB在晚期前列腺癌一線治療中的療效與安全性。

Meta分析結果發(fā)現，CAB較單獨去勢顯著延長了晚期患者無進展生存期（PFS）。

• CAB較單獨去勢顯著延長晚期患者的PFS，東西方患者未見顯著差異（P=0.49）；

• 使用非甾體抗雄藥物（NSAA）的CAB較單獨去勢顯著延長PFS，而使用甾體抗雄藥物（SAA）的CAB與單獨去勢療效相似。

CAB較單獨去勢顯著改善晚期患者總生存（OS）。

• CAB較單獨去勢顯著延長晚期患者的OS，東西方患者未見顯著差異（P=0.71）；

• 使用NSAA的CAB較單獨去勢顯著改善OS，而使用SAA的CAB未能延長OS。

在安全性方面，CAB與單獨去勢的主要不良反應發(fā)生率相當：

• 最常見的不良反應為陽痿、性欲減退和潮熱，兩組的發(fā)生率相似；

• 除了腹瀉和肝功能異常外，CAB的不良反應發(fā)生率與單獨去勢相當，其中CAB腹瀉和肝功能異常發(fā)生率增加的絕大多數研究中應用的抗雄藥物為氟他胺；

• 兩種治療方案3或4級的不良反應發(fā)生率相似。

研究資料二

此外，在一組華西醫(yī)院的回顧性研究中，研究者發(fā)現，CAB方案能顯著改善PFS：

• 單變量分析PFS：CAB組高于單獨去勢組（49.39 vs 44.30個月；P=0037）

• 死亡率：CAB組38.0%，單獨去勢組46.1%（P=0.049）

• 兩組OS相似（P=0.092）

轉移患者CAB比單獨去勢更顯著地改善PFS和OS：

• PFS：CAB較單獨去勢延長近10個月（P=0.014）

• OS：CAB較單獨去勢更顯著地改善OS（51.49 vs 45.26個月；P=0.006）

華西醫(yī)院回顧性研究方案

4. 臨床CAB怎么選擇好？

既然CAB療效肯定，但鑒于CAB中抗雄藥物或雄激素合成抑制劑種類繁多，怎樣合理搭配才能達到最好的治療效果呢？葉定偉教授給出了如下推薦：

一線治療中的CAB抗雄藥物選擇策略

• 甾體抗雄藥物（SAA）：環(huán)丙孕酮、甲地孕酮和甲羥孕酮

• 非甾體抗雄藥物（NSAA）：比魯卡胺、氟他胺和尼魯米特

抗雄藥物選擇策略

• 安全：SAA抗雄藥物具有心血管和肝臟毒性；NSAA中比卡魯胺安全性和耐受性較好；

• 有效：聯合NSAA的CAB療效優(yōu)于單獨去勢，其中比卡魯胺治療失敗率低于氟他胺；

• 經濟：比卡魯胺CAB治療晚期PCa的成本效益優(yōu)于單獨去勢及氟他胺CAB。

會后，醫(yī)學界腫瘤頻道對葉定偉教授進行了專訪，請他講解了內分泌治療在前列腺癌中的現狀和前景。此外，葉教授也解析了中國前列腺癌發(fā)病人群與西方的差異，在精準醫(yī)療時代下，前列腺癌精準治療已走在前列，未來，個體化治療將使每一位患者獲益。精彩內容請戳視頻~

問題一：臨床實踐中，晚期前列腺癌術前新輔助內分泌治療和術后輔助內分泌治療效果分別如何？

在手術角度來講，新輔助治療可以提高切除率，比如已經是T4期的腫瘤，即我們稱為局部晚期的腫瘤，可能和直腸有粘連，如果不做新輔助治療，直接做手術的話可能會引起并發(fā)癥的增加，做新輔助內分泌治療之后，手術的安全性、切除率大大得到了提升。

關于輔助，對于高危的前列腺癌患者，手術以后做一年半輔助治療，主要是去勢治療，可以明顯地延長無生化復發(fā)的時間，如果這些病人手術以后高危的話，我們還是建議用常規(guī)的輔助內分泌治療。

問題二：聯合化療或放療能否提升內分泌治療效果？

聯合化療，我覺得這個回答是“Yes”。目前在激素敏感的高危高負荷的前列腺癌腫瘤當中，不單單用去勢治療，加上6個療程的多西他賽化療之后可以明顯提高無進展生存和總生存，這個是非常確定的，國外有三期的臨床試驗，得出了這樣的結果。

但是，有關放療，目前還處于仁者見仁智者見智的階段，放療科醫(yī)生在這方面也做了非常多的探索。我認為，放療一定要選擇比較合適的病人，比如說如果是切緣陽性的病人，可以在手術之后，在輔助內分泌治療的同時，加用放療，那么可能是一個比較好的選擇。

問題三：去勢抵抗性前列腺癌如何進行內分泌治療？

關于去勢抵抗性前列腺癌，現在大家接受的理念仍然是首先要去勢，并不是因為去勢抵抗了就不去勢，去勢失效了就不去勢，這是一個基礎治療。此外，在藥物去勢或手術去勢的基礎上，要加用新型的內分泌治療或者化療的方式，達到控制腫瘤的目的。

（本文為醫(yī)學界腫瘤頻道原創(chuàng)文章，轉載需經授權并標明作者和來源。）