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心血管病免疫學(xué)研究的起源可以追溯到30年前。1985年Schultheiss等發(fā)現(xiàn)擴張型心肌病（DCM）患者抗心肌ANT自身抗體，1990年Levine等發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子水平與心力衰竭加重有關(guān)，1996年Hoebeke J提出心肌蛋白與病毒蛋白同源性的分子模擬理論，隨后展開了心血管病與炎癥免疫的研究。心血管系統(tǒng)以往多關(guān)注血液循環(huán)功能，很少認為它和炎癥、免疫有關(guān)。武漢協(xié)和醫(yī)院擴張型心肌病免疫學(xué)研究始于1991年，1993年我們第一篇擴張型心肌病抗心肌抗體文章投《臨床心血管病雜志》，審稿過程曲折，是武漢醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)專家龔非力教授認定了這一新生事物。 1 抗心肌自身抗體預(yù)測擴張型心肌病的預(yù)后 1996年Hoebeke應(yīng)用分子模擬分析病毒蛋白與心肌蛋白具有高度同源性，推進了VCM 和DCM患者抗心肌抗體的研究。武漢協(xié)和醫(yī)院廖玉華等1993年開始報道DCM患者存在抗心肌抗體及其致病機制，1999年報道病毒性心臟病腸病毒感染與抗ANT抗體檢測高度一致性。2010年袁璟等發(fā)現(xiàn)Th17細胞在急性病毒性心肌炎患者輔助B細胞產(chǎn)生抗ANT抗體，Th2細胞在DCM患者輔助B細胞活化。猝死在DCM患者中很常見，可能和DCM患者體內(nèi)的某些自身抗體有關(guān)。2011年廖玉華和肖華在DCM血清中發(fā)現(xiàn)了新型的抗L型鈣通道抗體(CC-AAbs)，與抗體陰性組相比，抗體陽性組的室速發(fā)生率高（59％ vs24.4％, p=0.002），隨訪32±8月猝死率高（20.5％ vs 4.9％，p=0.045）；CC-AAbs引起室性心律失常和動作電位的變化，延長動作電位時程（APD）和早期后除極（EAD），并誘發(fā)室性心動過速和猝死。 阜外醫(yī)院浦介麟等臨床研究證實DCM組(1-受體抗體陽性具有CHF死亡和DCM猝死的獨立預(yù)測價值。 2 細胞因子預(yù)測心肌炎演變擴張型心肌病 我們在國家十二五支持計劃項目前瞻性觀察性研究（Predict-DCM）中，發(fā)現(xiàn)VCM演變DCM為31.2％，血漿IL-4或IL-17持續(xù)升高可以預(yù)測VCM演變?yōu)镈CM?？滤_奇B病毒引發(fā)病毒性心肌炎（VCM）演變?yōu)镈CM，病毒感染引起T細胞亞群異常激活，誘導(dǎo)B細胞產(chǎn)生抗心肌抗體如抗ANT抗體、抗?1-受體抗體、抗肌球蛋白重鏈（MHC）抗體和抗膽堿-2（M2）受體抗體等被公認為是免疫學(xué)標(biāo)志物。 2010年袁璟和汪朝暉等發(fā)現(xiàn)急性病毒性心肌炎患者Th17細胞功能亢進，輔助B細胞產(chǎn)生抗心肌抗體，通過實驗研究證實急性病毒性心肌炎小鼠模型IL-17促進病毒復(fù)制，IL-17單克隆抗體增加IFN-γ心肌表達并抑制病毒復(fù)制和B細胞增殖，產(chǎn)生抗ANT抗體；DCM患者Th２細胞功能亢進，輔助B細胞產(chǎn)生抗心肌抗體。增殖抑制試驗比較擴張型心肌病患者和正常人群CD4+CD25highCD127 lowTreg細胞調(diào)節(jié)活性，發(fā)現(xiàn)DCM患者Treg細胞活性降低。AVMC患者Th1細胞/Th17細胞功能亢進，DCM患者循環(huán)調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）數(shù)目下降和抑制功能降低，T細胞亞群功能失衡介導(dǎo)心肌損傷和心力衰竭。 3 擴張型心肌病的免疫學(xué)治療 國內(nèi)外研究證實DCM的發(fā)病機制與自身免疫反應(yīng)尤其是抗心肌自身抗體有關(guān)。中國十二五心肌炎心肌病研究證實抗β1-受體抗體和抗鈣通道抗體在VCM演變?yōu)镈CM患者檢出率分別為97.3％和98.7％，基礎(chǔ)研究證實DCM患者抗?1-受體抗體和抗L型鈣通道抗體引起心肌細胞鈣電流增加和早期后除極，引發(fā)心肌細胞損害和室速。臨床研究證實抗鈣通道抗體增加DCM患者室速和猝死發(fā)生率。 ?。?1 阻止抗體致病作用的治療：DCM患者抗?1-受體抗體和抗L型鈣通道抗體的致病作用得到基礎(chǔ)研究、臨床隨訪觀察和藥物臨床試驗的充分證實，中國人的臨床研究證明這兩個自身抗體是DCM患者死亡和猝死的獨立預(yù)測因子。國內(nèi)外多中心隨機臨床試驗（MDC、DiDi、ISDDC試驗）和臨床薈萃分析證實，在地高辛、利尿劑、ACEI、硝酸鹽類等藥物治療基礎(chǔ)上，與對照組相比，β受體阻滯劑進一步降低39％全因死亡風(fēng)險，地爾硫卓進一步降低58％全因死亡風(fēng)險和心衰再住院率。Yuji Nagatomo等前瞻性隨機多中心臨床研究（J-CHF）117例日本慢性心力衰竭患者抗?1-受體抗體與不同劑量卡維地洛治療，抗體陽性組56周治療LVEF顯著增加（p=0.05），抗體高滴度組LVEDV和LVEF顯著改善（p＜0.005和p=0.04）；平均隨訪38±18月，主要終點（全因死亡和心血管住院）抗體陽性與陰性沒有顯著差異，但DCM亞組，主要終點事件抗體陰性組2.5mg比其他劑量治療顯著升高，抗體陽性組3種劑量沒有差異，提示抗?1-受體抗體存在與卡維地洛治療慢性心衰獲益有關(guān)。因此，藥物阻止抗體致病作用的治療推薦在DCM較早期階段和抗?1-受體抗體/抗L型鈣通道抗體陽性患者應(yīng)用，治療目的是保護心肌。 ３.2 免疫吸附治療：免疫吸附治療研究始于1996年Wallukat等用Ig-Therasorb吸附清除抗?1-受體抗體使DCM患者心功能明顯改善。DCM患者血清可檢測出多種抗心肌自身抗體，包括抗ANT抗體、抗?1-受體抗體、抗肌球蛋白重鏈抗體、抗膽堿-2受體抗體和抗L型鈣通道抗體可以存在同一患者。近20年免疫吸附和免疫球蛋白補充(IA/IgG)治療DCM的模式逐漸成熟，已經(jīng)開展了大量單中心小樣本臨床試驗都獲得良好結(jié)果，日本完成一項多心臨床試驗（10個中心44例患者進入隨機）40例患者經(jīng)過IA/IgG治療后LVEF得到顯著改善 (23.80.0074)均顯著改善，亞組分析基線自身抗體積分高的患者LVEF顯著改善，但對抗體低積分患者無效。IA/IgG治療DCM患者心內(nèi)膜蛋白質(zhì)組學(xué)研究顯示蛋白S100-A8、脂滴包被蛋白-4和激肽原-1是候選蛋白，接受者操作特性曲線(ROC)分析顯示蛋白S100-A8 (AUC 0.92)對IA/IgG治療預(yù)測心功能改善具有高敏感性和特異性。免疫吸附可用于DCM抗心肌抗體陽性患者清除抗心肌抗體的治療。 3.3 免疫調(diào)節(jié)治療：我們最近完成隨機雙盲安慰劑對照QLQX-DCM臨床試驗，應(yīng)用芪力強心膠囊治療新近診斷的DCM患者345例12個月，通過調(diào)節(jié)致炎癥因子（降低IFN-γ、IL-17、TNF-α、IL-4）與抗炎癥因子（增加IL-10）之間的失衡，產(chǎn)生良好的抗炎癥效應(yīng)和改善患者心功能。免疫調(diào)節(jié)治療還需要繼續(xù)探索。 綜上所述，炎癥和免疫在擴張型心肌病的發(fā)病中扮演非常重要的角色，武漢協(xié)和醫(yī)院經(jīng)過25年的擴張型心肌病免疫學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了抗L型鈣通道抗體引起擴張型心肌病患者室速和猝死，證實了地爾硫卓能顯著減少擴張型心肌病患者的死亡和心衰住院率，提出了擴張型心肌病的免疫學(xué)發(fā)病機制與治療的新策略（見圖）。未來仍有許多心血管病免疫學(xué)研究工作要完成。 |
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