墨西哥的洞穴盲魚(yú)生活在黑暗的洞穴，具有挑戰(zhàn)性的環(huán)境塑造了他們的進(jìn)化。Riddle等人揭示了該類魚(yú)令人驚訝的調(diào)節(jié)糖代謝方式，這一發(fā)現(xiàn)有可能有助于我們理解人類的糖尿病。

血糖調(diào)節(jié)對(duì)身體正常運(yùn)轉(zhuǎn)至關(guān)重要。在人類中，這是由一個(gè)由荷爾蒙和神經(jīng)肽分子介導(dǎo)的幾個(gè)器官相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。飯后，血糖水平上升，胰腺β細(xì)胞釋放胰島素。胰島素與肝臟、肌肉和脂肪細(xì)胞表面的受體結(jié)合，刺激它們從血液中吸收葡萄糖，從而使血糖水平恢復(fù)正常。相反，如果血糖水平下降，例如在兩餐之間，胰腺α細(xì)胞釋放出胰高血糖素，它刺激肝臟分解葡萄糖聚合體的儲(chǔ)備，稱為糖原。葡萄糖再次釋放到血液中，血糖水平恢復(fù)正常。

這些互動(dòng)中的干擾因素會(huì)引起嚴(yán)重的代謝障礙，如糖尿病，導(dǎo)致高血糖和一系列的有害影響。

在I型糖尿病中，β細(xì)胞被免疫細(xì)胞破壞，而胰島素不產(chǎn)生。在II型糖尿病中，胰島素產(chǎn)生，但它的水平太低，或者沒(méi)有被目標(biāo)組織識(shí)別。這種胰島素反應(yīng)的缺乏被稱為胰島素抵抗。

盡管對(duì)糖尿病的研究主要集中在哺乳動(dòng)物系統(tǒng)上，但其他生物可能對(duì)這種情況提供了新的視角。

洞穴魚(yú)確實(shí)顯得與眾不同，其皮膚呈現(xiàn)白斑粉紅，臉部沒(méi)有眼睛（圖1）。

這些特征提醒了Riddle，這些魚(yú)可能有非同一般的代謝適應(yīng)性，以應(yīng)對(duì)無(wú)光和食物貧瘠的環(huán)境。

洞穴魚(yú)進(jìn)化出了與河流中其他同類物成員不同的行為和生理特征。

與河流中的其他同類相比，洞穴魚(yú)更肥，由于較大的脂肪儲(chǔ)備；它們能夠更好地應(yīng)付饑餓；有較低的耗氧和代謝率；其代謝中沒(méi)有的晝夜規(guī)律變化使他們能夠節(jié)省27%的能源使用量。

Riddle和他的同事現(xiàn)在揭示了一種令人意外的新陳代謝。洞穴魚(yú)的血糖水平高于河流中該物種的其他同類。

研究表明，洞穴魚(yú)抗胰島素，有胰島素受體突變，由insra基因編碼，該突變不結(jié)合和轉(zhuǎn)換胰島素信號(hào)。

這種突變通常是由亮氨酸取代的氨基酸殘基脯氨酸，這與引起人類糖尿病和健康問(wèn)題的變化是相同的。

為了研究魚(yú)的這種突變的效果，作者采用CRISPR–CAS基因編輯技術(shù)生成攜帶突變的insra基因的斑馬魚(yú)（Danio rerio）。

但結(jié)果是明確的：如果insra母系和父系遺傳復(fù)制的基因都發(fā)生了突變，魚(yú)將產(chǎn)生胰島素抵抗和肥胖。

鑒于人類已知的這種突變，胰島素抵抗是有道理的，但是體重增加是令人費(fèi)解和出乎意料的，因?yàn)橐葝u素是一種生長(zhǎng)激素。

在人類和嚙齒類動(dòng)物中，缺乏功能性胰島素受體與生長(zhǎng)遲緩和低脂肪有關(guān)。

這是否意味著胰島素信號(hào)在魚(yú)類和哺乳類中扮演著不同的角色？

斑馬魚(yú)和墨西哥洞穴魚(yú)類的胰島素受體基因有兩個(gè)版本，稱為insra和insrb。這就提出了一個(gè)問(wèn)題：為什么insrb編碼的受體不補(bǔ)償由insra突變編碼的非功能性受體？

在斑馬魚(yú)中，兩個(gè)受體在控制生長(zhǎng)和糖代謝中角色有重疊，但他們對(duì)脂質(zhì)代謝的影響相反，insra編碼的受體促進(jìn)脂肪合成。

然而，洞穴魚(yú)和基因編輯的斑馬魚(yú)，insra基因發(fā)生突變，使體重增加更令人費(fèi)解。

也許最奇怪的發(fā)現(xiàn)之一是洞穴魚(yú)的壽命超過(guò)14年，與河流里的其他居民形態(tài)相似。

此外，他們表現(xiàn)出較少的年齡相關(guān)的組織衰退的跡象。

葡萄糖與蛋白質(zhì)結(jié)合，稱為糖化反應(yīng)，血糖升高會(huì)損害組織，這與糖尿病患者的一系列健康問(wèn)題有關(guān)。

然而，洞穴魚(yú)沒(méi)有高水平的糖化蛋白質(zhì)，所以他們必須進(jìn)化出一種代償機(jī)制。

一個(gè)用來(lái)揭示這一機(jī)制的方法：研究洞穴魚(yú)，用基因編輯來(lái)糾正insra基因突變。

作者進(jìn)一步的基因分析揭示了導(dǎo)致葡萄糖升高現(xiàn)象的機(jī)制的復(fù)雜性。

研究墨西哥洞穴魚(yú)的好處是，洞穴魚(yú)和河流中的其他魚(yú)類可以交配。

因此，作者研究了高葡萄糖性狀的遺傳模式，發(fā)現(xiàn)insra不是唯一的基因。在雜交組合的后代，所有高血糖的魚(yú)都有洞穴魚(yú)insra突變基因。

然而，一些帶有這種突變的魚(yú)沒(méi)有高血糖，表明insra突變是必要的，但不足以改變血糖調(diào)節(jié)。其他相關(guān)基因的鑒定可能揭示了體重增加現(xiàn)象。

在墨西哥大約有30個(gè)洞穴是洞穴魚(yú)類群落的家園。

其中一些種群是由河流古居民獨(dú)立繁殖起來(lái)的。作者比較了三個(gè)洞穴魚(yú)類種群：兩個(gè)來(lái)自Tinaja和Pachó洞穴，它們?cè)谕簧矫}，第三個(gè)來(lái)自另一座山脈的Molino洞穴。

作者發(fā)現(xiàn)，所有這些種群有很高的血糖水平，但只有那些來(lái)自Tinaja和Pachó洞穴的魚(yú)有insra突變。

來(lái)自Molino的魚(yú)有另一種工作機(jī)制。作者的分析表明，在這些魚(yú)中，胰島素信號(hào)通路也沒(méi)有受到影響，這些魚(yú)也含有大量的糖化蛋白。

Molino洞穴魚(yú)一直存活在實(shí)驗(yàn)室13年以上，這表明他們也能處理好其代謝異常。

這種特殊的血糖失調(diào)的進(jìn)化過(guò)程，通過(guò)不同洞穴魚(yú)類的不同機(jī)制，在物種適應(yīng)性方面似乎是反直覺(jué)的。什么補(bǔ)償了這個(gè)令人驚訝的進(jìn)化路徑？

作者認(rèn)為高脂肪儲(chǔ)備可能有助于魚(yú)類在長(zhǎng)期的食物匱乏中生存。

然而，也許還有別的東西在起作用。洞穴可能不像看上去那樣的食物貧乏。在Tinaja洞（Riddle調(diào)查的群種的家園），洞穴魚(yú)以高碳含量的泥漿為食。

此外，有相當(dāng)比例來(lái)自Tinaja和Pachó洞穴的魚(yú)只有一個(gè)insra突變版本拷貝。

如果一個(gè)有益的突變并沒(méi)有在整個(gè)種群中傳播，一種可能的解釋是，突變?cè)诜N群歷史上相對(duì)較晚。

這意味著早期穴居定居者沒(méi)有得到脂肪和饑餓抵抗的好處。

隨著對(duì)不同洞穴魚(yú)類種群進(jìn)化中代謝和適應(yīng)性變化的進(jìn)一步探索，激動(dòng)人心的時(shí)刻即將到來(lái)，這些研究可能揭示了導(dǎo)致這一顯著代謝適應(yīng)的潛在進(jìn)化力量。

參考文獻(xiàn)

The healthy diabetic cavefish conundrum