從2014年第一個(gè)PD-1抗體上市以來(lái)，就被譽(yù)為“抗癌神藥”。不僅是由于其有效性，還因?yàn)槠涞投拘?，就連美國(guó)前總統(tǒng)卡特都為其免費(fèi)代言。因?yàn)镻D-1藥物的出現(xiàn)，使癌癥治愈成為可能。

不過(guò)讓病友憂慮的是：?jiǎn)嗡幨褂肞D-1抗體只能使大約20%的患者腫瘤縮小，再加上一部分患者的腫瘤情況不穩(wěn)定，還是會(huì)有不少患者的腫瘤會(huì)繼續(xù)長(zhǎng)大。

那么對(duì)于這些無(wú)效的患者，應(yīng)該怎么辦呢？難道就不能用抗癌神藥了嗎？

其實(shí)不然，對(duì)于PD-1抗體無(wú)效，不同的情況，可以有不同的選擇，從以下可以得知一二。

PD-1無(wú)效，試試CTLA-4抑制劑

一批PD-1抗體單藥失敗的惡黑患者的后續(xù)治療研究： A組47位患者PD-1治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B組37位患者PD-1治療治療失敗之后使用CTLA-4抗體Yervoy聯(lián)合PD-1抗體Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。

值得注意的是，AB組患者的情況都比較危重：A組有21位患者有腦轉(zhuǎn)移；B組有12位患者有腦轉(zhuǎn)移。A組和B組分別有3位和5位脈絡(luò)膜黑色素瘤患者，這種類(lèi)型的黑色素瘤長(zhǎng)在眼睛里面，一般認(rèn)為不適合PD-1抗體治療。

此前公布的CTLA-4抗體Yervoy治療黑色素瘤三期臨床數(shù)據(jù)顯示：Yervoy作為一線藥物，對(duì)惡黑患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究顯示A組數(shù)據(jù)與此前Yervoy三期數(shù)據(jù)差異不大，提示先使用PD-1無(wú)效不影響后續(xù)使用Yervoy。

此外，2016年國(guó)際黑色素瘤年會(huì)公布的一條數(shù)據(jù)顯示：97位PD-1抗體Keytruda治療失敗的患者繼續(xù)使用Yervoy治療，有效率13%，疾病控制率45%。

所以，如果PD-1抗體無(wú)效，或許可以考慮試試CTLA-4抗體Yervoy。

PD-1無(wú)效，試試PD-L1單抗

當(dāng)PD-1抗體耐藥導(dǎo)致無(wú)效的情況時(shí)，著名免疫學(xué)專(zhuān)家陳列平教授曾經(jīng)指出，部分PD-1單抗耐藥的患者使用PD-L1單抗藥物后依然會(huì)有效。機(jī)體對(duì)PD-1單抗耐藥的原因并不是真正的腫瘤藥物耐藥，是基于機(jī)體對(duì)藥物抗體自身的抗原屬性產(chǎn)生了抗體，免疫學(xué)上稱(chēng)為抗抗體。也就是說(shuō)患者不是對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)耐藥了，還是對(duì)藥物本身的動(dòng)物源屬性產(chǎn)生了抵抗，再換另一種來(lái)源的此類(lèi)藥物依然能否起效。

當(dāng)PD-1副反應(yīng)過(guò)大而停藥導(dǎo)致無(wú)效時(shí)，或許可以嘗試副反應(yīng)更小的PD-L1單抗。因?yàn)镻D-1單抗除了與PD-L1結(jié)合外，還與巨噬細(xì)胞的PD-L2結(jié)合。而PD-L1單抗只阻斷PD-1～PD-L1通路，并不影響PD-1～PD-L2通路，避免后者受影響引發(fā)的ILD等副作用的發(fā)生。從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，PD-L1單抗的副反應(yīng)更小。

中心有一例肺癌胃癌雙原發(fā)患者在使用K藥后出現(xiàn)免疫性肺炎，后換用PD-L1單抗Tecentriq再次起效的真實(shí)病歷。在國(guó)內(nèi)外臨床使用中也曾出現(xiàn)過(guò)很多例，理論與臨床均支持PD-L1在一定條件下替換PD-1單抗。

因此，使用PD-1免疫抑制劑的患者如果出現(xiàn)耐藥或者副反應(yīng)過(guò)大后可將PD-L1單抗作為選擇嘗試之一。

PD-1無(wú)效，試試聯(lián)合治療

在發(fā)現(xiàn)單藥使用PD-1療效不高的短板后，全世界的科學(xué)家和臨床醫(yī)生都在研究如何能夠提高PD-1的有效率！這時(shí)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療或許是一個(gè)好出路，抗癌就像打架，一個(gè)不行，就找一些幫手；PD-1單藥不行，那就聯(lián)合幾個(gè)幫手（如化療、靶向或者放療等）！目前該療法已得到了明顯的治療效果!（詳見(jiàn)：PD-1長(zhǎng)期維持/提高療效首選：聯(lián)合治療正當(dāng)行）

PD-1聯(lián)合治療目前仍是一個(gè)熱門(mén)話題，未來(lái)PD-1聯(lián)合手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療能夠我們帶來(lái)哪些驚喜？我們拭目以待。

最后，需要香港凱利醫(yī)療中心提醒腫瘤病友及其腫瘤臨床醫(yī)生的是，PD-1有一個(gè)特有的屬性叫“假性進(jìn)展”（詳見(jiàn)：PD-1與假性進(jìn)展：CT影像上的腫瘤增大可能欺騙你，別放棄）。PD-1是一個(gè)“慢熱”的藥物--起效時(shí)間慢，一旦有效能長(zhǎng)期維持。就目前臨床經(jīng)驗(yàn)所得，PD-1起效的時(shí)間通常在8~16周左右，因此建議患者每8~10周（或者每2~3個(gè)療程）復(fù)查一次，并且通過(guò)連續(xù)評(píng)價(jià)（至少兩次）來(lái)觀察療效。切忌在第一次復(fù)查發(fā)現(xiàn)“進(jìn)展”就判斷無(wú)效立刻停藥，如果從其他方面判斷病情好轉(zhuǎn)，建議繼續(xù)堅(jiān)持PD-1治療，有很大的可能性可以看到后續(xù)腫瘤明顯縮小。

參考資料：

[1]Zimmer, L., et al., Ipilimumab alone or in combination with nivolumab after progression on anti-PD-1 therapy in advanced melanoma. Eur J Cancer, 2017. 75: p. 47-55.

[2]Long GV, Robert C, Blank CU, Ribas A, Mortier L, Schachter J, et al. Outcomes in patients (pts) treated with ipilimumab (ipi) after pembrolizumab (pembro) in KEYNOTE-006. Pigment Cell Melanoma Res 2017;30(1):118.