幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種定植于胃黏膜的微需氧、螺旋狀致病菌，Hp感染后患者難以自愈，若不治療可呈終生感染狀態(tài)。大量研究表明，Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤以及胃癌的發(fā)病密切相關(guān)^[1]。1994年WHO將Hp列為Ⅰ類致癌原。根除Hp可明顯降低胃黏膜炎癥、促進(jìn)潰瘍愈合以及預(yù)防胃癌發(fā)生。'幽門螺桿菌胃炎京都全球共識報(bào)告'將Hp胃炎定義為一種傳染（感染）性疾病，除非有抗衡因素存在，Hp陽性者均應(yīng)根除Hp^[2]。

我國Hp感染率高達(dá)50%，部分地區(qū)接近90%，當(dāng)今由于抗菌藥物耐藥率不斷升高導(dǎo)致Hp根除率不斷下降^[3]。此外，Hp感染治療成功后仍存在復(fù)發(fā)的可能，隨之而來的是Hp相關(guān)疾病的復(fù)發(fā)。因此，Hp感染的復(fù)發(fā)情況及影響復(fù)發(fā)的因素是值得研究的重要問題。以下將從復(fù)發(fā)的定義、不同國家或地區(qū)的復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)的原因和影響因素等方面進(jìn)行闡述。

Hp感染復(fù)發(fā)（recurrence）是指接受抗Hp治療的患者在正規(guī)停藥4周后，復(fù)查Hp結(jié)果為陰性，在后續(xù)隨訪中再次出現(xiàn)Hp陽性。再燃（recrudescence）和再感染（reinfection）是Hp感染復(fù)發(fā)的兩大原因^[4]。再燃主要是由于根除方案的療效欠佳，患者停藥4周后，體內(nèi)少量未被殺滅的Hp隱居于胃小凹深部（或者十二指腸的胃上皮化生區(qū)）或者變成球狀形態(tài)^[5]，使復(fù)查結(jié)果出現(xiàn)假陰性，而在后續(xù)的隨訪時(shí)間內(nèi)，原菌株重新定植并且再次繁殖而被檢測出來。再感染主要由于患者再暴露于Hp的環(huán)境，患者在原菌株全部根除后，被新的菌株類型或者與原菌株同源的Hp感染。

我們可以通過基因分型方法來分析復(fù)發(fā)前后的Hp菌種，進(jìn)而判斷復(fù)發(fā)的原因是再燃還是再感染?；蚍中头椒ò≒CR-限制性片段長度多態(tài)性DNA標(biāo)記（PCR-RFLP）、隨機(jī)引物擴(kuò)增多態(tài)性DNA技術(shù)（RAPD）、核酸脈沖凝膠電泳（PFGE）等，其中PCR-RFLP、RAPD最常用^[4]。然而，Hp菌株基因型鑒定費(fèi)用高，程序復(fù)雜，臨床上未能廣泛開展。常常以Hp感染復(fù)發(fā)的時(shí)間來判斷復(fù)發(fā)屬于再燃還是再感染。大部分研究者選擇6個(gè)月或者1年作為判斷的界點(diǎn)，在根除治療的6個(gè)月或者1年之內(nèi)復(fù)發(fā)的為再燃^[6,7]。雖然這種判斷方法比較主觀，但卻更實(shí)用、可行。

Hp感染復(fù)發(fā)率具有時(shí)間和地區(qū)差異性。最新的一項(xiàng)關(guān)于全球Hp感染復(fù)發(fā)率的Meta分析表明，在美國Hp感染的復(fù)發(fā)率為1%，然而，其阿拉斯加地區(qū)原住民中的復(fù)發(fā)率為8.1%，這與該地區(qū)人群高Hp感染率（是美國其他地區(qū)Hp感染率的2倍以上）以及患者有消化性潰瘍病史有關(guān)^[7]。Hp感染復(fù)發(fā)率高的國家有土耳其（21.3%）、愛爾蘭（15.2%）、孟加拉國（14.4%）、墨西哥（11.7%）、印度（9.8%）、伊朗（7.3%）、希臘（6.2%）和韓國（5.4%）。Hp復(fù)發(fā)率低的國家或地區(qū)有荷蘭（0.2%）、意大利（0.6%）、挪威（0.9%）、德國（1.4%）、澳大利亞（1.5%）、日本（2%）、中國大陸（2.2%）、西班牙（2.2%）、英國（2.4%）、加拿大（2.8%）和中國臺灣地區(qū)（2.8%）?？傮w上，與發(fā)達(dá)國家的Hp感染年復(fù)發(fā)率（2.7%）相比，發(fā)展中國家的年復(fù)發(fā)率（13%）更高^[8]。這也與Yan等^[9]提出的Hp感染復(fù)發(fā)率與人類發(fā)展指數(shù)呈反比的觀點(diǎn)是一致的。

我國關(guān)于Hp感染復(fù)發(fā)率的文獻(xiàn)絕大部分為10年前的研究，研究的樣本量少于300例，且納入的主要為消化性潰瘍患者，導(dǎo)致對Hp感染復(fù)發(fā)的特征及復(fù)發(fā)影響因素的分析受到限制。2005至2017年4月我國缺乏關(guān)于Hp復(fù)發(fā)率的文獻(xiàn)報(bào)道，僅一項(xiàng)前瞻性研究顯示中國大陸的Hp感染年復(fù)發(fā)率為1.75%^[10]。故仍有待開展更多的前瞻性、大樣本、多中心的長期臨床隨訪研究，以了解Hp感染的復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)的影響因素。

不同研究中的根除治療方案、判斷根除成功的時(shí)間、隨訪人數(shù)以及平均隨訪時(shí)間不盡相同，一些研究為回顧性研究，沒有以規(guī)律的時(shí)間點(diǎn)去隨訪患者，這些會影響Hp感染的復(fù)發(fā)率統(tǒng)計(jì)。此外，接受治療且Hp得到完全根除的患者中，部分因無任何不適癥狀而失訪，實(shí)際的復(fù)發(fā)率可能會低一點(diǎn)。

引起再燃的原因有：（1）細(xì)菌耐藥或患者依從性差等原因?qū)е赂委熓?。?）復(fù)查結(jié)果假陰性。引起再感染的原因有：患者再暴露于Hp的環(huán)境中以及宿主的易感性。故復(fù)發(fā)的原因有以下幾點(diǎn)：

療效欠佳的治療方案對Hp只是暫時(shí)的清除，而不是真正的根除，Hp更容易復(fù)發(fā)，故復(fù)發(fā)率與根除率呈負(fù)相關(guān)，根除率越低的方案復(fù)發(fā)率越高。Gisbert等^[11]的前瞻性研究納入1 000例Hp陽性患者，治療分別采用低根除率方案（根除率為32%和56%）和高根除率方案（根除率為85%和77%）?；颊?年后復(fù)查，結(jié)果提示治療方案的根除率會影響復(fù)發(fā)率。Bell和Powell^[12]的研究顯示，當(dāng)治療方案的根除率高于80%時(shí)，再感染率降至5%以下；而根除率高于85%時(shí)，再感染率小于2%。該研究結(jié)論也支持治療方案的根除率與復(fù)發(fā)率有關(guān)。然而，有一項(xiàng)研究表明，在根除率好和根除率差的方案之間，Hp感染的復(fù)發(fā)率并無差異，根除率差的方案的患者復(fù)發(fā)率也很低^[13]。這種相反結(jié)論的產(chǎn)生可能與患者使用準(zhǔn)確性高、假陰性率低的復(fù)查方法復(fù)查有關(guān)。

若患者復(fù)查前2周使用質(zhì)子泵抑制劑或者復(fù)查前1個(gè)月使用抗菌藥物，藥物會通過影響Hp定植、生長，降低尿素酶活性等途徑，使尿素呼氣試驗(yàn)出現(xiàn)假陰性，故不規(guī)范的停藥時(shí)間會影響Hp感染的復(fù)發(fā)率。另外，由于Hp可在治療后的幾個(gè)月再燃，有學(xué)者建議復(fù)查時(shí)間推遲到停藥6至8周或者幾個(gè)月以后，以降低復(fù)查的假陰性率^[14]。然而一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在停藥1個(gè)月確定為根除成功的患者中，94%在6個(gè)月復(fù)查時(shí)結(jié)果仍為陰性^[15]，故'停藥1個(gè)月'已足夠用來確認(rèn)根除治療是否成功。

藥物治療后Hp分布會發(fā)生變化，快速尿素酶試驗(yàn)受取材部位等因素影響，可能產(chǎn)生假陰性結(jié)果。尿素呼氣試驗(yàn)雖然不受Hp分布部位的影響，但檢測結(jié)果處于臨界值附近時(shí)，很難確定是否根除成功，需后續(xù)隨訪或聯(lián)合其他方法判斷是否真的根除成功^[14]。

人群Hp感染率越高的國家或地區(qū)，人與人之間傳播Hp的幾率越大，患者根除治療成功后再暴露于Hp的機(jī)會越大，再感染的風(fēng)險(xiǎn)也就越高。一項(xiàng)Meta分析將不同國家或地區(qū)的人群感染率劃分為4個(gè)范圍段，結(jié)果提示人群Hp感染率越高，Hp感染的復(fù)發(fā)率也越高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義^[8]。然而，在某些Hp感染率很高的國家，比如中國和日本，Hp感染的再感染率卻很低，這與國家經(jīng)濟(jì)水平的提高以及衛(wèi)生條件的改善有關(guān)^[10,16]。

Hp感染的復(fù)發(fā)率與經(jīng)濟(jì)水平之間的關(guān)系可通過人類發(fā)展指數(shù)(human development index, HDI)來評估。兩項(xiàng)Meta分析均利用HDI提出經(jīng)濟(jì)水平是再感染率的一個(gè)預(yù)測指標(biāo)，Hp復(fù)發(fā)率與經(jīng)濟(jì)水平呈負(fù)相關(guān)，經(jīng)濟(jì)水平越高，年復(fù)發(fā)率越低^[7,9]。這與Niv和Hazazi^[8]及Gisbert^[14]提出的發(fā)展中國家的復(fù)發(fā)率比發(fā)達(dá)國家復(fù)發(fā)率更高的觀點(diǎn)一致。

Hp感染具有家庭聚集性，且可在家庭成員之間傳播，其中母親和子女之間、配偶之間、兄弟姐妹之間是傳播的重要途徑^[17,18,19]。另外，有文獻(xiàn)報(bào)道，醫(yī)源性接觸傳播如侵入性內(nèi)鏡檢查是再感染的一個(gè)原因^[6]。Yokota等^[19]將35例日本患兒與其家庭成員的Hp菌株利用RAPD技術(shù)進(jìn)行比對分析，發(fā)現(xiàn)9例患兒與其父親和母親的Hp菌株類型均相同，21例（60.0%）患兒與其母親Hp菌株類型相同，3例患兒與其兄弟姐妹的Hp菌株類型相同。因此，有理由認(rèn)為對Hp陽性的家庭成員給予治療能夠提高根除率、減少復(fù)發(fā)率。我國新近的一項(xiàng)問卷調(diào)查單變量和多變量分析結(jié)果也顯示，密切接觸Hp陽性者是復(fù)發(fā)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素^[10]。然而，Rakici等^[20]的研究提出了相反的結(jié)論，同時(shí)治療Hp陽性患者及其Hp陽性的伴侶對于提高根除率并沒有幫助，因伴侶間Hp傳播導(dǎo)致患者再感染使治療失敗的情況不多，提出了無需檢測并治療Hp陽性的伴侶的觀點(diǎn)。然而，此項(xiàng)研究的觀察指標(biāo)僅為根除治療6周后的根除率，需要更長時(shí)間的隨訪結(jié)果來驗(yàn)證其觀點(diǎn)。

口腔是Hp的一個(gè)儲存地，Hp存在于唾液、牙菌斑、牙根管以及口腔黏膜中，治療Hp感染的常規(guī)方案無法清除口腔內(nèi)的Hp，快速尿素酶試驗(yàn)陰性的患者口腔中的Hp可以為陽性?？谇籋p陽性的患者Hp根除率較低，且治療'成功'后口腔中存在的Hp也是復(fù)發(fā)的一個(gè)原因^[21,22]。

Azuma等^[23]曾提出HLA-DQA基因多樣性與不同人群的Hp易感性有關(guān)，可影響宿主對Hp的免疫應(yīng)答。文獻(xiàn)報(bào)道，細(xì)胞因子基因如腫瘤壞死因子α的多態(tài)性與Hp感染的易感性有關(guān)^[24]。攜帶Hp易感基因的人群在根除治療成功后，若再次暴露于Hp的環(huán)境中，復(fù)發(fā)的可能性更大。

Hp感染的復(fù)發(fā)包括再燃和再感染，故Hp根除治療時(shí)應(yīng)選用根除效果好的方案，囑患者按時(shí)、按量服藥提高患者依從性，并選用準(zhǔn)確性好的復(fù)查方法避免復(fù)查結(jié)果為假陰性。根除成功的患者應(yīng)培養(yǎng)良好的衛(wèi)生習(xí)慣以避免再接觸Hp，減少家庭成員間的傳播。不同國家影響Hp感染復(fù)發(fā)的主要原因不同，再燃更多是治療失敗的問題，再感染則是預(yù)防的問題，臨床醫(yī)生應(yīng)選擇具有針對性、可行性的方法來治療和預(yù)防Hp感染的復(fù)發(fā)。對于Hp感染復(fù)發(fā)率高的地區(qū)，后續(xù)應(yīng)注意隨訪監(jiān)測Hp感染復(fù)發(fā)情況。