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通常認(rèn)為，肺腺癌和小細(xì)胞肺癌是二種不同的疾病，小細(xì)胞肺癌來(lái)源于位于氣道遠(yuǎn)端的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，多數(shù)為中央型肺癌，TP53和RB1是高頻突變；而肺腺癌起源于肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞和 Clara細(xì)胞，多數(shù)為外周型，常見(jiàn)EGFR或KRAS突變1。然而，非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌共存的病例是真實(shí)存在的，而且一些具有EGFR基因突變的肺腺癌在疾病進(jìn)程中（無(wú)論是否經(jīng)靶向藥物治療）組織學(xué)類(lèi)型會(huì)轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌1,2,3。 SCLC轉(zhuǎn)化機(jī)制 最新研究顯示某些小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌屬于共同譜系，肺泡II型細(xì)胞同時(shí)能夠引起肺腺癌和小細(xì)胞肺癌。見(jiàn)圖1，RB1及TP53的失活可能導(dǎo)致II型肺泡上皮細(xì)胞向小細(xì)胞肺癌發(fā)展，導(dǎo)致肺腺癌對(duì)靶向藥物產(chǎn)生獲得性耐藥3。 SCLC轉(zhuǎn)化特點(diǎn) 關(guān)于肺腺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化病例多數(shù)為個(gè)案報(bào)道，美國(guó)麻省總醫(yī)院Sequist等的一項(xiàng)回顧性研究顯示，37例EGFR突變肺腺癌經(jīng)EGFR-TKIs治療耐藥后，有5例（14%）發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化1。 倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所的Swanton等認(rèn)為肺癌等實(shí)體瘤存在時(shí)空分布異質(zhì)性，其中腫瘤空間異質(zhì)性分為四種情況：患者間腫瘤異質(zhì)性；腫瘤內(nèi)異質(zhì)性；轉(zhuǎn)移病灶間腫瘤異質(zhì)性；轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)異質(zhì)性4。 發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的肺腺癌有三個(gè)特點(diǎn)：（1）同一腫瘤病灶內(nèi)存在腺癌和小細(xì)胞肺癌成分；（2）不同腫瘤病灶的組織學(xué)形態(tài)不同；（3）不同時(shí)間段的組織學(xué)形態(tài)不同5。 Kenichi Suda等報(bào)道了一例76歲的女性肺腺癌患者，無(wú)吸煙史，確診時(shí)分期為IIIB，原發(fā)右肺。一線同步放化療15個(gè)月后肺部進(jìn)展，因檢測(cè)出EGFR 19缺失突變，開(kāi)始服用易瑞沙。5個(gè)月后易瑞沙耐藥，全身進(jìn)展，對(duì)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行放療后，繼續(xù)服用易瑞沙3個(gè)月后去世。對(duì)該患者的10處病灶取樣進(jìn)行了基因檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表1。 Niederst等對(duì)19例EGFR突變肺癌EGFR-TKIs耐藥后的腫瘤樣本進(jìn)行了基因分析，其中18例肺腺癌，1例小細(xì)胞肺癌，發(fā)現(xiàn)9例小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，見(jiàn)表2。 9例小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化患者，腺癌和小細(xì)胞肺癌成分均攜帶與治療前相同的EGFR突變，并用免疫組化（IHC）測(cè)定抑癌基因RB1的表達(dá)情況，均為低表達(dá)。體外實(shí)驗(yàn)表明RB1失活并不影響易瑞沙的敏感性。從表2中第6例患者的耐藥病理組織中分離出EGFR突變的SCLC腫瘤細(xì)胞株MGH131-1和MGH131-2，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，MGH131-1和MGH131-2對(duì)易瑞沙和WZ4002耐藥，對(duì)BCL-2 抑制劑ABT-263 （Navitoclax）敏感（IC50=39nM，110nM）。 表2中第7例患者的腫瘤克隆變化見(jiàn)圖2。 韓國(guó)三星醫(yī)療中心的Soomin Ahn等檢測(cè)了401例肺腺癌進(jìn)展后的病理樣本，發(fā)現(xiàn)6例（1.5%）發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，其中2例前后樣本均為EGFR陰性，其余4例前后樣本均為EGFR陽(yáng)性。用IHC方法對(duì)病理樣本檢測(cè)了TTF-1和CD56，5例CD56陽(yáng)性（另外1例未檢），4例TTF-1陽(yáng)性8。 與EGFR突變腺癌不同的是，ALK融合陽(yáng)性腺癌的耐藥機(jī)制里，小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化非常罕見(jiàn)。日本神戶醫(yī)療中心總醫(yī)院的Shiro Fujita等報(bào)道了一例ALK陽(yáng)性女性腺癌，67歲，不吸煙，骨轉(zhuǎn)和腦轉(zhuǎn)，克唑替尼耐藥后，經(jīng)歷了一系列化療和放療，開(kāi)始服用Alectinib，三個(gè)月后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)和腦轉(zhuǎn)部分緩解，原發(fā)病灶卻繼續(xù)進(jìn)展。對(duì)原發(fā)病灶進(jìn)行了穿刺取樣，發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，ALK、Syn和CD56陽(yáng)性，TTF-1陰性。而在克唑替尼治療前的病理組織，ALK和TTF-1陽(yáng)性，Syn和CD56陰性。該患者接著采用Alectinib聯(lián)合伊利替康，原發(fā)病灶部分緩解，其余病灶繼續(xù)縮小9。 SCLC轉(zhuǎn)化的監(jiān)測(cè) SCLC除了隸屬于肺癌外，同時(shí)也隸屬于神經(jīng)內(nèi)分泌癌。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標(biāo)記物有：cgA、Syn和CD56，其中CD56是診斷SCLC最敏感且特異性強(qiáng)的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物10。 TPS、NSE和ProGRP三種腫瘤標(biāo)志物在SCLC患者血清中都呈現(xiàn)不同程度的高表達(dá)，其中NSE的敏感性最強(qiáng)，ProGRP的特異性最強(qiáng)。NSE和ProGRP聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，敏感度和特異性高達(dá)92%。 王憨杰等檢測(cè)了51例SCLC患者一線化療中的血清TPS、NSE和ProGRP。經(jīng)過(guò)2個(gè)周期的標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療后，總有效率90%。在第1個(gè)和第2個(gè)周期化療結(jié)束后，與治療開(kāi)始前相比，ProGRP和NSE血清濃度出現(xiàn)持續(xù)降低；在第2個(gè)化療周期結(jié)束后，與第1個(gè)化療周期相結(jié)束后相比，二者出現(xiàn)了不同變化：ProGRP濃度仍明顯降低，而NSE的降低則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 與ProGRP和NSE相比，SCLC患者的血清TPS表現(xiàn)出了不同的變化規(guī)律。在第1個(gè)化療周期結(jié)束后，多達(dá)41％的患者血清TPS濃度增高，直到第2個(gè)化療周期結(jié)束后，才呈現(xiàn)顯著降低11。 SCLC轉(zhuǎn)化的治療 小細(xì)胞肺癌對(duì)化療非常敏感。依托泊苷（Etoposide，VP16）或伊利替康（Irinotecan，CPT-11）聯(lián)合鉑類(lèi)是治療廣泛期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線方案，二線方案包括紫杉醇、多西他賽、拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵?、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、苯達(dá)莫司汀、Nivolumab單藥或聯(lián)合Ipilimumab以及口服依托泊苷，腦轉(zhuǎn)的SCLC也可使用替莫唑胺12。依托泊苷聯(lián)合鉑類(lèi)同時(shí)也是非小細(xì)胞肺癌的一線化療方案13。 對(duì)于晚期肺癌患者，必須考慮到副作用和療效的平衡，相對(duì)劑量強(qiáng)度的增加僅帶來(lái)少許、臨床上微不足道的療效改善。 對(duì)于EGFR突變肺腺癌，發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化時(shí)，考慮到腫瘤的空間異質(zhì)性，以及患者的耐受性和依從性，采用EGFR-TKIs聯(lián)合依托泊苷膠囊可能是比較合理的方案。 依托泊苷膠囊 依托泊苷是細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用于S期和G2期，其作用位點(diǎn)是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ。依托泊苷口服0.44小時(shí)后吸收，約0.5-3小時(shí)后到達(dá)血藥濃度峰值，平均半衰期為6.8小時(shí)。口服生物利用度約為50%14。腦脊液中藥物濃度為血中的5%15。 主要不良反應(yīng)：白細(xì)胞和血小板減少，貧血，惡心，嘔吐，食欲不振，口腔炎，腹瀉，脫發(fā)等。白細(xì)胞減少最低點(diǎn)發(fā)生在7-14天后，血小板減少最低點(diǎn)發(fā)生在9-16天后，骨髓毒性無(wú)蓄積性。神經(jīng)毒性和肝腎毒性少見(jiàn)。無(wú)心臟毒性和心電圖改變14。 每日50-75mg，連續(xù)服用三周，停藥一周為一個(gè)療程。有研究顯示該方案的療效和副作用優(yōu)于每日175-200mg，連續(xù)服用5天，停藥3周的方案，也不弱于依托泊苷靜脈注射方案16。也有研究使用每天35mg/m2，連續(xù)服用二周，停藥一周為一個(gè)療程的方案17。劑量及療程根據(jù)身體狀況、病情和癥狀的嚴(yán)重性適當(dāng)增減。 |
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