張力教授（左三）團(tuán)隊(duì)研討病例

中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授團(tuán)隊(duì)的兩項(xiàng)臨床研究證明

用PD-1單抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的鼻咽癌效果顯著

【導(dǎo)言】

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，全球80%的鼻咽癌發(fā)生在我國(guó)，其中廣東省最多。因此，鼻咽癌又被稱為“廣東癌”。近年來(lái)隨著放療技術(shù)的提升和綜合治療的改良，早期鼻咽癌的局部控制率和總生存大大提高，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)則是治療失敗和限制患者長(zhǎng)期生存的主要原因。

目前，晚期鼻咽癌以化療為主，但化療依然存在明顯瓶頸，患者預(yù)后較差。因此，尋求新的高效、低毒的治療手段迫在眉睫。

以PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療改變了目前腫瘤治療的局面，給患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存的希望。中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科主任張力教授團(tuán)隊(duì)用卡瑞利珠單抗（我國(guó)自主研發(fā)的PD-1單抗）開(kāi)展了兩項(xiàng)臨床研究，分別探索了卡瑞利珠單抗（單藥方案）及卡瑞利珠單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑方案（聯(lián)合方案）治療晚期或復(fù)發(fā)鼻咽癌的安全性及療效，結(jié)果顯示，這兩種方案對(duì)鼻咽癌都具有良好的安全性及非常顯著的療效。

相關(guān)研究結(jié)果于近日發(fā)表于《Lancet Oncology》（IF：36.418）上。張力教授為本文的獨(dú)立通訊作者，中山大學(xué)腫瘤防治中心的方文峰、楊云鵬、馬宇翔、洪少東以及廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院的林麗珠教授為本文的共同第一作者。

據(jù)悉，這是目前全球樣本量最大的晚期鼻咽癌免疫治療報(bào)道，該研究首次報(bào)道了鼻咽癌一線免疫聯(lián)合化療方案的結(jié)果，同時(shí)也是國(guó)產(chǎn)免疫治療藥物研究首次登上國(guó)際腫瘤學(xué)頂級(jí)雜志。

參與II期臨床試驗(yàn)的單位

臨床：一線化療對(duì)晚期鼻咽癌患者作用有限

多年來(lái)，鼻咽癌一直無(wú)標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，對(duì)于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移鼻咽癌的主要治療手段是姑息化療。為了確定晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，張力教授團(tuán)隊(duì)于2012年啟動(dòng)了全球首個(gè)晚期鼻咽癌一線治療的III期臨床試驗(yàn)，對(duì)比了順鉑聯(lián)合吉西他濱與順鉑聯(lián)合5氟尿嘧啶治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的療效與安全性。

2016年，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀》主刊上發(fā)表了研究成果，結(jié)果顯示，順鉑聯(lián)合吉西他濱方案的中位無(wú)進(jìn)展生存期，有效率，總生存期均優(yōu)于順鉑聯(lián)合5氟尿嘧啶方案，從此確立了晚期鼻咽癌一線優(yōu)選方案。

不過(guò)，近年的臨床實(shí)踐證明，對(duì)于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移患者而言，目前的一線化療依舊存在瓶頸：“客觀有效率僅50%-60%，平均腫瘤控制時(shí)間僅為6-7個(gè)月，患者的平均生存期僅2年左右?！睆埩淌谔寡?，這類患者接受一線化療失敗后，能夠選擇的治療方案非常局限，效果也并不好，“即使再次化療，客觀有效率也僅10%-20%，平均腫瘤控制時(shí)間僅為3-4個(gè)月，患者平均生存期僅1年左右。”

研究：PD-1單抗對(duì)治療鼻咽癌效果顯著

如何能夠讓晚期鼻咽癌患者延長(zhǎng)生命，活得更好？張力教授團(tuán)隊(duì)將目光投向了免疫治療。

臨床實(shí)踐證明，以PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療改變了目前腫瘤治療的局面，給患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存的希望。

張力團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌細(xì)胞高表達(dá)PD-L1，從而導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)無(wú)法識(shí)別和攻擊癌變的細(xì)胞，腫瘤才得以生長(zhǎng)和擴(kuò)散。如果用新開(kāi)發(fā)的PD-1/PD-L1抑制劑，就能夠解除機(jī)體的這種免疫抑制狀態(tài)，殺滅“逃逸的”鼻咽癌細(xì)胞。

他們把目光投向了免疫治療藥物——卡瑞利珠單抗(SHR-1210)，卡瑞利珠單抗是我國(guó)自主研發(fā)的PD-1抑制劑,可以解除針對(duì)T細(xì)胞的抑制性信號(hào),幫助體內(nèi)的T細(xì)胞識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞,起到抗癌的作用。不過(guò)，卡瑞利珠單抗目前正申報(bào)批準(zhǔn)用于霍奇金淋巴瘤的治療，那么它對(duì)鼻咽癌治療到底有沒(méi)有效呢？

張力教授團(tuán)隊(duì)于2016年起開(kāi)展了兩項(xiàng)I期臨床研究：一是研究PD-1單抗（卡瑞利珠單抗）治療一線治療失敗后的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者；二是在原有優(yōu)選方案順鉑聯(lián)合吉西他濱方案的基礎(chǔ)上再聯(lián)合新型的PD-1單抗（卡瑞利珠單抗）一線治療鼻咽癌患者。這兩項(xiàng)臨床研究在國(guó)內(nèi)多個(gè)中心同時(shí)開(kāi)展，共有93例患者接受了單藥治療，23例患者接受了聯(lián)合用藥治療。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)嗡幹委熃M，患者總體有效率為34%，疾病控制率為59%。中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間達(dá)到了5.6個(gè)月。卡瑞利珠單抗單藥治療引起的3度及3度以上和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均較低；聯(lián)合治療組總體有效率達(dá)到91%，疾病控制率高達(dá)100%，中位起效時(shí)間為1.6個(gè)月。經(jīng)過(guò)10.2個(gè)月的中位隨訪時(shí)間，目前聯(lián)合治療組的中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間尚未達(dá)到，6個(gè)月及12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為86%和61%。聯(lián)合化療組的毒性以化療毒性為主，基本可管控。

“治療有沒(méi)有效果，就是看腫瘤體積有沒(méi)有縮小（有效率）；腫瘤能控制穩(wěn)定多久（腫瘤控制時(shí)間）；患者能活多久（生存期），從結(jié)果來(lái)看，已經(jīng)非常樂(lè)觀了?！睆埩φf(shuō)，這也意味著，PD-1抗體（卡瑞利珠單抗）在鼻咽癌治療中展現(xiàn)出了低毒高效的特點(diǎn)，很可能提高晚期鼻咽癌患者的生存期和生活質(zhì)量。

前景：或是首個(gè)治療鼻咽癌的免疫治療藥物

因此，2018年6月，他們也啟動(dòng)了II期臨床研究，將向全社會(huì)招聘155名經(jīng)二線及以上化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者入組，同時(shí)還即將開(kāi)展一個(gè)“PD-1聯(lián)合一線化療”與化療相對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證免疫治療在鼻咽癌一線治療中的價(jià)值

張力透露，目前II期臨床研究仍在招募患者，主要面向18-75歲局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，并曾接受過(guò)一線含鉑化療和二線接受過(guò)單藥或聯(lián)合化療治療失敗后的晚期鼻咽癌患者。最終篩選入組的患者將得到免費(fèi)免疫治療藥物。

張力也告訴記者，由于目前卡瑞利珠單抗申請(qǐng)的適應(yīng)癥是霍奇金淋巴瘤，“我們?cè)谂?zhēng)取將其適應(yīng)癥擴(kuò)展至鼻咽癌等多個(gè)病種?！睆埩Ρ硎?，目前卡瑞利珠單抗治療鼻咽癌已獲得國(guó)家食藥監(jiān)局的快速審批資格，“它很可能是首個(gè)拿到鼻咽癌適應(yīng)癥的免疫治療藥物，讓更多患者受益。”張力說(shuō)。