1 藥物洗脫支架血栓引發(fā)的安全性問題

2003年藥物洗脫支架的問世具有劃時(shí)代的意義。因?yàn)樵谀撤N程度上解決了裸支架術(shù)后再狹窄問題的困擾，冠脈介入治療進(jìn)入一個(gè)蓬勃發(fā)展的時(shí)期，適應(yīng)癥不斷拓展，從長(zhǎng)病變到慢性閉塞病變，從分叉病變到左主干，從慢性穩(wěn)定性心絞痛到急性心肌梗死，藥物洗脫支架風(fēng)光無(wú)限。然而好景不長(zhǎng)，從零星的晚期血栓個(gè)案報(bào)道，到ESC 2006 年會(huì)上RAVEL、BASKET-LATE試驗(yàn)及其他研究顯示出藥物洗脫支架與金屬裸支架相比可能增加晚期血栓事件及遠(yuǎn)期臨床不良事件（死亡及心肌梗死）的問題后，藥物洗脫支架的安全性引起廣泛關(guān)注^[1]。北京301醫(yī)院心血管內(nèi)科郭軍

隨后為藥物洗脫支架正名的研究越來(lái)越多，結(jié)論呈一邊倒的傾向藥物洗脫支架。多個(gè)薈萃分析研究顯示：與裸支架相比，藥物洗脫支架雖然會(huì)輕度增加晚期（6個(gè)月后）血栓的風(fēng)險(xiǎn)，但不增加，甚至降低隨訪期間（最長(zhǎng)4.5年）的心梗及全因死亡率^[2,3]。之所以如此，原因在于藥物洗脫支架在再狹窄上的獲益彌補(bǔ)了晚期血栓帶來(lái)的損害。換而言之，晚期血栓，由于在臨床上往往引起致命的后果，減少了藥物洗脫支架降低再狹窄所帶來(lái)的獲益，因此，探討其形成機(jī)制及防治對(duì)策成為目前冠脈介入領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)之一。

2 支架內(nèi)血栓的定義

    美國(guó)學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)(ARC，Academic Research Consortium)為規(guī)范冠脈支架血栓的定義標(biāo)準(zhǔn)，提出了支架血栓事件的定義及時(shí)相分期（表1）^[4]。這一定義的問世為評(píng)價(jià)冠脈支架血栓的臨床試驗(yàn)提供了一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，從而有助于避免由于對(duì)于支架血栓的評(píng)價(jià)終點(diǎn)不同而造成的不同研究間缺乏可比性的問題；同時(shí)該定義也為臨床診斷支架血栓提供了明確的標(biāo)準(zhǔn)，因此具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

  表1 美國(guó)學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)（ARC）的支架血栓分類

3 藥物洗脫支架血栓形成的機(jī)制

3.1  病人、病變及手術(shù)相關(guān)因素

與藥物支架血栓相關(guān)的病人因素包括急性心肌梗死急診支架植入、糖尿病、腎功能衰竭及較低的左心室射血分?jǐn)?shù)。其中急性心肌梗死急診支架植入后支架內(nèi)血栓發(fā)生率的增高除了與心梗急性期斑塊破裂、壞死物質(zhì)暴露入血導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥、致血栓作用及血小板激活增強(qiáng)有關(guān)外，還與急性心梗時(shí)由于血栓負(fù)荷的存在，過高的判斷狹窄程度、低估血管直徑導(dǎo)致支架直徑選擇偏小及血栓消失后造成的晚期支架貼壁不良有關(guān)。與血栓相關(guān)的病變因素包括小血管、分叉病變、支架內(nèi)再狹窄病變及長(zhǎng)病變等。此外，與血栓相關(guān)的手術(shù)因素包括較小的最后管腔直徑、支架貼壁不良、擴(kuò)張不充分、支架過長(zhǎng)、多個(gè)支架重疊、夾層、血管正性重塑及持續(xù)的低灌注等^[5]。

3.2  雙聯(lián)抗血小板治療的中斷

支架作為異物植入血管后必然引起血小板的粘附并激活凝血“瀑布”，同時(shí)，支架植入時(shí)的高壓擴(kuò)張必然伴隨著斑塊的破裂、血管內(nèi)膜及中膜的損傷，導(dǎo)致致血栓物質(zhì)及凝血因子的暴露及釋放入血，換句話說，支架植入本身除了帶來(lái)管腔的擴(kuò)大，不但沒有使病變穩(wěn)定，反而使病變局部變得更不穩(wěn)定，只不過是在強(qiáng)化抗血小板治療下才使得支架植入成為可能。因此，雙聯(lián)抗血小板治療對(duì)于藥物支架至關(guān)重要，過早中斷雙聯(lián)抗血小板治療或由于“阿司匹林抵抗”、“氯吡格雷抵抗”導(dǎo)致血小板功能抑制不完全均會(huì)明顯增加支架內(nèi)血栓的發(fā)生^[6]。

3.3  藥物洗脫支架的致炎、促血栓作用

    支架作為異物本身具有促血栓作用，其致栓作用與支架金屬梁厚度、多聚物涂層的材料種類及厚度密切相關(guān)。解剖研究證實(shí)，藥物洗脫支架植入后可以可以引發(fā)CD45陽(yáng)性的白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞在支架小梁周圍的浸潤(rùn)顯示了對(duì)支架，尤其是多聚物涂層的過敏反應(yīng)。與金屬裸支架相比，藥物洗脫支架引發(fā)的炎性反應(yīng)要強(qiáng)得多。支架引發(fā)的炎性及過敏反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致血管修復(fù)障礙從而易引發(fā)血栓形成^[7]。與金屬裸支架不同，藥物洗脫支架導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，減弱支架相鄰血管段乙酰膽堿和運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的血管舒張。血管收縮改變冠脈血流速度，從而促進(jìn)血栓形成^[8]。

此外，藥物洗脫支架尚通過增強(qiáng)組織因子（TF）的表達(dá)而產(chǎn)生致栓作用。組織因子在外源性凝血激活過程中起重要作用。雷帕霉素和紫杉醇均能增強(qiáng)組織因子的表達(dá)和活性，雷帕霉素通過抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）增強(qiáng)血栓和TNF-a誘導(dǎo)的TF表達(dá)，紫杉醇則是通過c-Jun 氨基末端激酶(JNK)的激活增加TF的表達(dá)^[9]。此外，兩者均能增加纖溶酶原激活物抑制劑在人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)。因此，雷帕霉素和紫杉醇不僅通過增強(qiáng)TF的表達(dá)，而且通過減弱纖溶促進(jìn)支架內(nèi)血栓形成，尤其是在停用抗栓藥物時(shí)^[10]。

3.4  藥物洗脫支架導(dǎo)致的再內(nèi)皮化障礙

支架植入不可避免的導(dǎo)致內(nèi)膜損傷、剝落及內(nèi)膜下致栓物質(zhì)暴露入血，因此，支架植入段完全的再內(nèi)皮化是血管修復(fù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。金屬裸支架植入豬冠狀動(dòng)脈后2周即可完全再內(nèi)皮化，而同樣的時(shí)間，藥物洗脫支架只有40-60%的表面完成內(nèi)皮化^[11]。冠脈內(nèi)血管鏡研究發(fā)現(xiàn)，金屬裸支架植入人冠狀動(dòng)脈，3至6個(gè)月即可完全再內(nèi)皮化，而藥物洗脫支架在同樣的時(shí)期內(nèi)新生內(nèi)膜不能完全覆蓋。解剖研究同樣證實(shí)，與金屬裸支架相比，藥物洗脫支架往往導(dǎo)致血管修復(fù)延遲，表現(xiàn)為內(nèi)皮化不完全，持續(xù)的纖維蛋白沉積^[12] 。 藥物洗脫支架之所以能降低再狹窄，原因在于其釋放的藥物抑制了中膜平滑肌的增殖和遷移，而藥物的作用并非細(xì)胞特異性的，在抑制平滑肌的同時(shí)也會(huì)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，從而導(dǎo)致支架后再內(nèi)皮化障礙，而裸露的未完全再內(nèi)皮化的支架小梁成為持續(xù)的致血栓因素。此外，血循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞在內(nèi)皮損傷后的修復(fù)中其重要作用，而雷帕霉素等藥物對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖、遷移、分化有不良影響，從而進(jìn)一步延遲血管內(nèi)膜修復(fù)。

3.5 藥物洗脫支架晚期獲得性貼壁不良（LASM）

    研究發(fā)現(xiàn)晚期支架貼壁不良（stent malapposition） 與藥物洗脫支架晚期和極晚期血栓的發(fā)生有關(guān)。支架貼壁不良是指至少有一處支架小梁與冠脈內(nèi)膜分離（不包括分支處），支架小梁后有血液。支架晚期貼壁不良可能是術(shù)后即刻貼壁不良并持續(xù)至隨訪時(shí)，或晚期獲得性貼壁不良，即術(shù)后即刻無(wú)貼壁不良，而只是在隨訪時(shí)才出現(xiàn)支架貼壁不良。最新的研究發(fā)現(xiàn)晚期獲得性貼壁不良（LASM）在藥物洗脫支架中的發(fā)生率是金屬裸支架的2.5-4.4倍，而在晚期支架貼壁不良病人中支架晚期和極晚期血栓的發(fā)生率是無(wú)支架貼壁不良病人的6.5倍。晚期獲得性支架貼壁不良的機(jī)制包括支架與血管壁間斑塊負(fù)荷的減少（血栓的溶解或斑塊的消退）及血管壁的正性重構(gòu)。藥物洗脫支架由于所載藥物對(duì)血管壁的不利影響而導(dǎo)致正性重構(gòu)的發(fā)生。晚期支架貼壁不良誘發(fā)血栓的機(jī)制尚不清楚，可能是未貼壁的支架小梁成為血小板聚集、纖維蛋白沉積，繼而血栓形成的載體?；蛘咧Ъ苜N壁不良本身就是慢性炎癥反應(yīng)、內(nèi)膜延遲愈合，從而支架周圍組織壞死、潰瘍的結(jié)果，而整個(gè)過程也是誘發(fā)支架內(nèi)血栓形成的機(jī)制。換言之，晚期支架貼壁不良與晚期支架血栓是同一機(jī)制的作用結(jié)果^[13,14]。

4 藥物洗脫支架內(nèi)血栓的防治對(duì)策

4.1 持續(xù)有效的抗血小板治療

中斷雙聯(lián)抗血小板治療是藥物洗脫支架發(fā)生晚期和極晚期血栓的最重要危險(xiǎn)因素之一。因此，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)( ACC /AHA) 冠脈介入指南2007年更新版推薦（I類，證據(jù)水平B級(jí)）藥物洗脫支架術(shù)后如無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)氯吡格雷應(yīng)至少服用1年^[15]。此外，堅(jiān)持雙聯(lián)抗血小板治療的病人中仍有發(fā)生支架內(nèi)血栓的現(xiàn)象提示某些病人對(duì)“氯吡格雷”抵抗，因此，要確保雙聯(lián)抗血小板治療的有效性，對(duì)血小板功能的監(jiān)測(cè)必不可少。根據(jù)血小板功能抑制情況給予個(gè)體化的抗血小板治療，如增加氯吡格雷劑量或再聯(lián)用其他抗血小板藥物以達(dá)到有效的抗血小板治療是預(yù)防支架內(nèi)血栓的關(guān)鍵^[6]。

4.2藥物支架的設(shè)計(jì)改進(jìn)

    通過支架設(shè)計(jì)和工藝的改進(jìn)，包括新的涂層材料、內(nèi)皮細(xì)胞捕獲技術(shù)；涂層乃至支架的降解、無(wú)涂層載藥等技術(shù)從理論上講會(huì)減少支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，使藥物洗脫支架的安全性得到提高。氮氧化鈦（titanium-nitride-oxide）活性涂層支架與不銹鋼材料相比可以減少血小板粘附及纖維蛋白原沉積，其預(yù)防再狹窄和支架血栓的有效性已得到小樣本臨床試驗(yàn)的證實(shí)^[16]。使用能促進(jìn)再內(nèi)皮化的物質(zhì)包被支架是支架研究設(shè)計(jì)的熱點(diǎn)之一，包括使用CD34抗體包被支架，旨在捕獲內(nèi)皮祖細(xì)胞以促進(jìn)、加速內(nèi)皮的覆蓋，已顯示出良好的安全性及可行性^[17] 。此外，多個(gè)涂層降解支架和無(wú)涂層載藥支架正處于臨床試驗(yàn)階段。值得一提的是中國(guó)的無(wú)高分子聚合物涂層藥物冠脈金屬支架“yinyi” 已獲準(zhǔn)上市。該支架采用金屬支架界面原位立體生成微盲孔加載藥物技術(shù)，使支架表面密布蜂窩狀“小坑”，藥物就存放在這些“小坑”里。由于不再使用高分子聚合物，支架再內(nèi)皮化相對(duì)容易，服用雙聯(lián)抗血小板藥物時(shí)間可以縮短一半以上。其臨床的安全性及有效性有待大的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

4.3合理的臨床決策

除了寄希望于支架的發(fā)展，解決藥物洗脫支架安全性的關(guān)鍵還在于醫(yī)生對(duì)藥物洗脫支架的合理使用。做出選擇藥物洗脫支架的決策前要充分評(píng)估病人長(zhǎng)期口服雙聯(lián)抗血小板藥物的依從性、出血風(fēng)險(xiǎn)、期間手術(shù)的可能性；權(quán)衡預(yù)防再狹窄獲益與血栓風(fēng)險(xiǎn)。再狹窄風(fēng)險(xiǎn)低的情況下，如血管直徑≥2.8mm，且為局限病變、不合并糖尿病時(shí)選擇裸支架；再狹窄及血栓風(fēng)險(xiǎn)高的情況下，如糖尿病、小血管病、長(zhǎng)病變、累及分叉、慢性閉塞、多支病變等因素同時(shí)存在時(shí)選擇外科搭橋手術(shù)，應(yīng)該是明智的決策^[18]。畢竟，沒有絕對(duì)安全的支架，只有相對(duì)安全的醫(yī)生，針對(duì)病人的具體情況，平衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)，做出最有利于病人利益的選擇是每一位醫(yī)生的責(zé)任。

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