文丨癌度醫(yī)學(xué)部

前段時間，默沙東的PD-1抗腫瘤藥物帕博利珠單抗注射液，也就是民間廣為人知的K藥（英文商品名：Keytruda），正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，用于晚期黑色素瘤的治療，這也創(chuàng)下了中國進(jìn)口抗腫瘤藥物最快審批的記錄。

近日，該藥正申請用于晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療，也就是晚期非小細(xì)胞肺癌確診后的首次使用的藥物，免疫治療之光再次閃耀登場!

藥監(jiān)局于2018年9月12日接受了申請

為何K藥能成為晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療中“唯一”獲批的免疫藥物？

讓我們從一系列Keytruda的臨床試驗數(shù)據(jù)中尋找答案。

肺癌目前一線治療之困局

肺癌，這個在全球發(fā)病率和死亡率位列第一的癌種，給全世界不幸患病的人民帶來了巨大的災(zāi)難。

肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌又分為肺鱗癌和肺腺癌。

而其中的肺腺癌是我們很熟悉的一種肺癌亞型，這種亞型的病人往往有可能是EGFR或者ALK基因變異，可以使用相應(yīng)的靶向藥物如吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼、克唑替尼等。

但是對于基因突變沒有對應(yīng)的靶向藥物的病人，往往只有標(biāo)準(zhǔn)的化療。

如上面這張圖所示，肺鱗癌 暫時沒有獲批的靶向藥物（占肺癌總數(shù)的30%），盡管少部分病人存在EGFR或ALK基因突變可以使用靶向藥物。

對應(yīng)肺腺癌（占肺癌總數(shù)的50%），如果從中國的肺腺癌基因突變種類和頻率來看，接近40%的肺腺癌病人沒有靶向藥物治療的機(jī)會（占肺癌總數(shù)的20%）。

因此我們將肺鱗癌和沒有靶向藥物治療機(jī)會的肺腺癌病人加起來，大概有50%的肺癌病人在一線治療時只能選擇化療。

而對于化療這個治療手段，病人和家屬是很熟悉的，不僅僅是副作用比較大，而且治療有效率并不是很高，也就是受罪很大但是效果卻很小。

即便是有效果，影像學(xué)上看起來病灶縮小了，而且往往很快病情再次進(jìn)展。

不得已就換二線化療，三線化療。就這么眼睜睜地看著卻沒有什么辦法。這是一個困局，每年幾十萬的肺癌病人等著破局的騎士出現(xiàn)。

曙光，走向肺癌一線的Keytruda

以PD-1為首的免疫藥物的出現(xiàn)，給廣大肺癌患者帶來了曙光。

它和以往的抗腫瘤藥物作用機(jī)制有所不同，并非像化療藥物那樣直接“殺滅”腫瘤細(xì)胞，而是通過解除腫瘤細(xì)胞對免疫T細(xì)胞的抑制，發(fā)揮免疫系統(tǒng)的殺傷力，免疫治療如一線曙光真正開啟了腫瘤治療的新格局。

近日國家藥監(jiān)局藥品審評中心日前發(fā)布了《關(guān)于征求境外已上市臨床急需新藥名單意見的通知》，帕博利珠單抗是此次入選這48個急需藥品清單的唯一一個腫瘤免疫治療PD-1藥物。

有消息報道帕博利珠單抗正申請非小細(xì)胞肺癌一線治療，為什么會是這個藥物呢？

我們一起看看該藥這幾年的一些臨床研究數(shù)據(jù):

剛才上面我們講到，晚期非小細(xì)胞肺癌病人如果是EGFR和ALK陰性突變，則一線治療主要是含鉑的化療。

但這一現(xiàn)狀已經(jīng)被打破了。如果上述病人的PD-L1表達(dá)大于50%，則使用PD-1藥物Keytruda給病人的生存期更長。

KEYNOTE-024研究表明在晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療中，Keytruda比鉑類化療顯著改善病人的總生存期。

如下圖的總生存曲線所示。一線使用Keytruda的病人生存時間超過一年的比例是70%，而鉑類化療一年生存期比例是54%。相應(yīng)治療不良事件上，免疫治療藥物Keytruda是遠(yuǎn)低于鉑類化療的。

我們再來看無進(jìn)展生存期這一數(shù)據(jù)，如下圖所示，在EGFR和ALK陰性突變且PD-L1表達(dá)大于50%的晚期非小細(xì)胞肺癌中，Keytruda相比鉑類化療顯著改善病人的無進(jìn)展生存期。

Keytruda的無進(jìn)展生存時間是10.3個月，而單獨(dú)鉑類化療的無進(jìn)展生存時間是6個月。

另外一個維度看治療應(yīng)答率，Keytruda一線治療的治療應(yīng)答率是45%，而含鉑化療的治療應(yīng)答率為28%。

其中PD-1治療組有4%的病人完全緩解，也就是病灶完全消失了，而化療組僅有1%病人是完全緩解。

其中病灶顯著縮小超過30%，也就是部分緩解的病人，Keytruda治療組是41%，而含鉑類化療組的部分緩解比例僅有27%。

Keytruda是全球首個，也是至今唯一一個被III期臨床研究證明，在作為一線單藥治療PD-L1表達(dá)陽性非小細(xì)胞肺癌（無論鱗狀還是非鱗狀）時，比標(biāo)準(zhǔn)化療更具有總生存期優(yōu)勢的PD-1抑制劑。

基于以上結(jié)果，2016年10月24日，美國FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗即Keytruda一線治療PD-L1強(qiáng)陽性（≥50%腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1），但EGFR和ALK基因突變均為陰性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

從這一天起，Keytruda已經(jīng)登陸美國非小細(xì)胞肺癌的一線治療戰(zhàn)線，距離現(xiàn)在已經(jīng)近2年的時間了。

Keytruda是全球首個，也是至今唯一一個獲批作為單藥一線治療NSCLC（鱗狀和非鱗狀， PD-L1≥50%）的PD-1抑制劑。

吉林省腫瘤醫(yī)院院長程穎教授對Keytruda單藥用于肺癌一線治療做了精彩點(diǎn)評：

Keytruda聯(lián)合化療，不只是錦上添花

盡管Keytruda獲批用于一線非小細(xì)胞肺癌的治療，但是具有兩個要求。

第一個是EGFR和ALK基因突變陰性，這部分病人往往可能從靶向治療獲益。

另外一個要求是PD-L1表達(dá)強(qiáng)陽性，也就是必須是大于等于50%。第二個標(biāo)準(zhǔn)將很多肺癌病人拒之門外。

怎么辦？

一個思路可能就是聯(lián)合治療，也就是將原本站在一線治療地位的化療拉過來一起，Keytruda和化療結(jié)成同盟戰(zhàn)線。

KEYNOTE-189是一項三期臨床試驗，入組的病人要求是晚期非小細(xì)胞肺癌且EGFR和ALK為陰性突變。

實驗組的病人使用Keytruda聯(lián)合培美曲塞和順鉑或卡鉑，對照組病人使用培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑。

試驗結(jié)果表明不管是總生存期還是無進(jìn)展生存期，Keytruda和化療的聯(lián)合都是一記重拳，而絕對不只是錦上添花而已。

首先我們來看總生存期的數(shù)據(jù)，培美曲塞聯(lián)合鉑類化療的中位總生存期是11.3個月，而Keytruda與培美曲塞和順鉑/卡鉑的治療組中位生存期尚未達(dá)到。

而且Keytruda聯(lián)合化療降低了51%的死亡風(fēng)險，在一年生存率上Keytruda聯(lián)合化療為69%，而培美曲塞和鉑類化療的一年生存率僅為49%。

與之前的KEYNOTE-024研究不同，KEYNOTE-189證實，如果將Keytruda與培美曲塞和順鉑/卡鉑一線用于晚期非小細(xì)胞肺癌，不管PD-L1表達(dá)情況如何，病人的總生存期都比單獨(dú)化療要好。

下圖是PD-L1表達(dá)小于1%的病人總生存期的情況，可以看到將PD-1藥物Keytruda加入進(jìn)去，顯著改善病人的總生存期。

如果病人是PD-L1表達(dá)大于1%，也就是不只是要求PD-L1表達(dá)大于50%，只要是PD-L1有表達(dá)，則通過Keytruda與培美曲塞和順鉑/卡鉑聯(lián)合一線治療，病人的總生存期都獲得了顯著的改善。

從另外兩個維度，也就是無進(jìn)展生存時間（PFS）和治療應(yīng)答率（ORR）方面來看，Keytruda聯(lián)合培美曲塞和順鉑或卡鉑都提升了治療應(yīng)答率，改善了病人的無進(jìn)展生存時間。

如下圖所示Keytruda和化療聯(lián)合一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的中位無進(jìn)展生存時間是8.8個月，治療應(yīng)答率為48%。

培美曲塞和順鉑或卡鉑化療的中位無進(jìn)展生存時間是4.9個月。治療應(yīng)答率僅為19%。

相差了近一倍，因此Keytruda與化療在一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌可不僅僅是效果增加一點(diǎn)，也不僅僅是錦上添花。

基于以上研究結(jié)果，美國FDA在2017年5月10日加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于非鱗狀轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療，且不需要考慮病人組織樣本的PD-L1表達(dá)狀態(tài)。

也就是如果是PD-L1陰性或者表達(dá)量低，則也不是不能使用Keytruda的理由了，只需要將Keytruda與培美曲塞和順鉑或卡鉑聯(lián)合即可。

由于Keytruda對于非小細(xì)胞肺癌的鱗狀細(xì)胞癌也有效果，既然非鱗狀非小細(xì)胞肺癌可以通過Keytruda和化療聯(lián)合提升治療應(yīng)答率和總生存期。那么在非小細(xì)胞鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)行Keytruda和化療聯(lián)合也是應(yīng)該有更好效果的。

2018年ASCO會議上報道了Keynote-407的研究結(jié)果，對照的化療組藥物是卡鉑聯(lián)合紫杉醇。

Keytruda和化療聯(lián)合的治療應(yīng)答率是58.4%，而化療組的治療應(yīng)答率是35%。

中位緩解持續(xù)時間超過6個月的比例分別是65.8%和45.6%，加入Keytruda會提升緩解持續(xù)時間。

在鱗狀非小細(xì)胞肺癌中，通過Keytruda聯(lián)合化療也會提升病人的生存獲益。

Keytruda是全球首個，也是至今唯一一個被III期臨床研究證明，在作為一線聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌，無論鱗狀還是非鱗狀，不管PD-L1是表達(dá)陽性還是陰性，高表達(dá)還是低表達(dá)時，比標(biāo)準(zhǔn)化療更具有總生存期優(yōu)勢的PD-1抑制劑。

同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所所長，同濟(jì)大學(xué)附屬上海肺科醫(yī)院周彩存教授對于Keytruda聯(lián)合化療用于肺癌一線做了精彩點(diǎn)評：

希望之光，K藥入圍

一線有望惠及幾十萬病人

Keytruda，也就是帕博利珠單抗在美國先后獲批單藥治療PD-L1強(qiáng)陽性非小細(xì)胞肺癌，以及與化療聯(lián)合治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌。正式登陸非小細(xì)胞肺癌的一線主戰(zhàn)場。

現(xiàn)在該藥信心滿滿地申領(lǐng)中國非小細(xì)胞肺癌一線治療地位。

基于上面的這些臨床研究數(shù)據(jù)，預(yù)計該藥將會很快獲得綠色通行證。

這對我們中國的腫瘤病人意味著什么呢？

要知道我們國家的肺癌是發(fā)病率和死亡率都處于第一位的惡性腫瘤。

我們先來看這樣一個常見的場景：

一個病人被確診為晚期非小細(xì)胞肺癌，做了基因檢測發(fā)現(xiàn)EGFR和ALK基因突變陰性，或者存在其他基因突變但是沒有靶向藥物。

那么就被安排化療了，這部分病人的比例我們在第一部分內(nèi)容上已經(jīng)做了分析，大約占整個肺癌病人的50%左右。

按照我國每年新發(fā)70萬肺癌病人估計，約有30多萬肺癌病人一線治療措施上只有化療。

而帕博利珠單抗如果獲批一線治療的適應(yīng)癥，那么這些病人從此就有了新的選擇。

另外，尤其是一旦PD-1類的免疫治療藥物有效果，則往往病人可以獲得一個較為長期的生存期。

2018年ASCO會議上報道了Keynote-001的4年總生存期隨訪數(shù)據(jù)，評價了Keytruda單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌的病人長期獲益情況。

如下圖所示，如果Keytruda單藥一線治療PD-L1強(qiáng)陽性表達(dá)的肺癌病人有效果，則生存期超過4年的比例是48.1%，接近一半。

即便是后線治療，如果病人是PD-L1強(qiáng)陽性表達(dá)，則生存期超過4年的比例是24.8%。也就是說一旦PD-1起效果了，病人的獲益是很長期的。

這是唯一公開發(fā)布的PD-1單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌最長的隨訪生存數(shù)據(jù)：PD-L1表達(dá)越高，非小細(xì)胞肺癌的生存率越高。

第二次世界大戰(zhàn)期間，納粹德國空軍對英國進(jìn)行了猛烈空襲。

不列顛之戰(zhàn)最為激烈的時刻，丘吉爾視察英國皇家空軍時說：“在人類發(fā)生沖突的領(lǐng)域中，從來沒有這么多的人如此感激這么少的人?！?/strong>

回想5年前，10年前的肺癌治療手段，我們現(xiàn)今看著那些戰(zhàn)斗在一線的藥物研發(fā)科學(xué)家，是心懷感激的。

我們國家那么多的肺癌病人，在過去這么長時間的一線治療中僅有單一化療這一種治療手段。

而今，我們有了Keytruda這種免疫治療藥物，終于讓肺癌病人有了新的治療選擇。

癌度服務(wù)項目