PD-1抗體聯(lián)合化療，已經(jīng)在眾多三期臨床試驗(yàn)中取得決定性的勝利，并陸續(xù)被各國(guó)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)上市，被眾多抗癌指南收錄和強(qiáng)烈推薦。其中，Keytruda（K藥）聯(lián)合化療用于非小細(xì)胞肺癌，是其中最著名的代表。

• K藥聯(lián)合化療一線用于非鱗非小細(xì)胞肺癌

616名無(wú)EGFR、ALK突變的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者入組。410人接受了K藥聯(lián)合化療（鉑類(lèi)+培美曲塞），206人接受了安慰劑+化療（鉑類(lèi)+培美曲塞）。

生存期方面：K藥+化療組，中位總生存期遠(yuǎn)未達(dá)到，而單純化療組中位總生存時(shí)間11.3個(gè)月，K藥的加入，讓患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了51%

有效率方面：K+化療組，有效率為47.6%；單純化療組，有效率為18.9%。

1年生存率方面：K+化療組，1年生存率為69.4%；單純化療組，為49.4%。

• K藥聯(lián)合化療用于肺鱗癌

559位晚期肺鱗癌患者，一組接受K藥聯(lián)合化療（鉑類(lèi)+紫杉醇），一組接受單獨(dú)化療（鉑類(lèi)+紫杉醇）。

K藥的加入讓總生存期從11.3個(gè)月延長(zhǎng)到了15.9個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36%。而治療有效率，從35%提高到了58%。兩組3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率基本相當(dāng)。

大家注意到，上述兩個(gè)三期臨床試驗(yàn)中，所選擇的化療藥分別是鉑類(lèi)+培美曲塞，以及鉑類(lèi)+紫杉醇。

那么，還有沒(méi)有其它化療藥，也可以跟PD-1搭配也有很好的效果呢？

近期，《臨床腫瘤研究》（CCR）雜志發(fā)表了一項(xiàng)有趣的基礎(chǔ)與臨床綜合探索性試驗(yàn)，提示：吉西他濱可以和PD-1抗體配合，發(fā)揮較好的協(xié)同作用。

在這篇論文里，來(lái)自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了兩個(gè)特殊的病例：晚期惡性間皮瘤患者，單獨(dú)用PD-1抗體或者單獨(dú)用吉西他濱化療均無(wú)效，但接受PD-1抗體聯(lián)合吉西他濱治療，腫瘤明顯縮小。

• 第一個(gè)案例

2014年，一名66歲的患者，被確診為上皮樣間皮瘤?；颊呓邮芰耸中g(shù)、化療等綜合治療。不久，疾病復(fù)發(fā)，患者接受了K藥治療，無(wú)效?；颊哂纸邮芰丝ㄣK+培美曲塞治療，疾病進(jìn)展?；颊哂纸邮芰丝ㄣK+吉西他濱治療，疾病再次進(jìn)展。

這時(shí)候?qū)嵲谑菦](méi)啥好方案了，主管醫(yī)生的決策是：試一試K藥聯(lián)合吉西他濱吧。2個(gè)月以后，奇跡發(fā)生了，患者乏力、呼吸困難、體重下降等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，影像學(xué)提示：腫瘤明顯縮小。

截止作者發(fā)表論文的時(shí)候，該患者已經(jīng)接受K藥聯(lián)合吉西他濱治療滿半年，患者狀況良好，生活自理。

• 第二個(gè)案例

2013年，一個(gè)57歲的患者，確診為惡性間皮瘤。患者一開(kāi)始也是接受了手術(shù)和化療，疾病復(fù)發(fā)后接受了K藥治療，無(wú)效；然后接受了卡鉑+培美曲塞治療，無(wú)效。

然后胸部一個(gè)結(jié)節(jié)灶，接受了放療。放療結(jié)束后，接受了吉西他濱單藥治療，疾病繼續(xù)進(jìn)展。肺部腫塊和縱膈腫塊不斷增大，患者癥狀不斷加重，開(kāi)始出現(xiàn)明顯的呼吸困難和惡液質(zhì)，患者一天內(nèi)大部分時(shí)間需要臥床休息，身體虛弱。

2017年3月，該患者也被主管醫(yī)生建議試一試：吉西他濱+K藥。3個(gè)療程后，患者癥狀明顯改善，體力體能食欲明顯好轉(zhuǎn)，甚至可以自己騎自行車(chē)出門(mén)閑逛了。影像學(xué)復(fù)查提示：縱膈和肺部的腫塊明顯縮小，不過(guò)胸水倒是增加了。

醫(yī)生穿刺引流出胸水，送去做了化驗(yàn)。結(jié)果提示：胸水中80%的細(xì)胞都是淋巴細(xì)胞，尤其是抗癌的T細(xì)胞，而真正有活性的癌細(xì)胞很少，提示抗癌免疫反應(yīng)正在起作用。

化療和PD-1聯(lián)合，到底是互相干擾（1+1<2），還是獨(dú)立工作（1+1=2），抑或是相互配合（1+1>2），最主要的看點(diǎn)是：化療藥到底能不能引起癌細(xì)胞發(fā)生免疫源性的細(xì)胞死亡（immunogenic cell death），以及化療藥的劑量、療程安排會(huì)不會(huì)引起重度的骨髓抑制。

化療的劑量太大、間隔太短導(dǎo)致嚴(yán)重的骨髓抑制，免疫細(xì)胞都被化療藥物殺滅了，自然會(huì)干擾抗癌免疫反應(yīng)，這一點(diǎn)無(wú)需再展開(kāi)。

那么，到底什么是所謂的“免疫源性細(xì)胞死亡”？

人固有一死，或輕于鴻毛，或重于泰山。人的死法有很多種：老死、上吊、出車(chē)禍、毒死、病死……同理，正常細(xì)胞以及癌細(xì)胞也有不同的死法，有一些死法是由于機(jī)械外力、物理作用等方式直接破壞了細(xì)胞，細(xì)胞在很短的時(shí)間里破裂、損毀，細(xì)胞里的東西流得“滿地都是“；有的死法是機(jī)體提前好久已經(jīng)預(yù)感到或者提前安排好，指定某個(gè)或某些細(xì)胞按照既定的程序，一步步從容不迫地走向死亡，一般這類(lèi)死法比較溫和，比較祥和。

不同的化療藥，殺死癌細(xì)胞的方式是不一樣的，有一些方式可以激活免疫系統(tǒng)，有的不行。那些在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，可以激活免疫系統(tǒng)的化療藥，就是所謂能激活”免疫源性細(xì)胞死亡“的化療藥。

十多年前，法國(guó)的Kroemer G教授就已經(jīng)在頂尖的Nature Medicine雜志上發(fā)表了影響深遠(yuǎn)的研究論文：蒽環(huán)類(lèi)化療藥（比如阿霉素、表阿霉素、脂質(zhì)體阿霉素等）可以通過(guò)介鈣網(wǎng)蛋白的位置轉(zhuǎn)移，從而激活“免疫源性細(xì)胞死亡“，從而有較好地配合免疫治療的潛力；而我們常用的VP-16（依托泊苷）、絲裂霉素等藥物，沒(méi)有這種作用。