既往的觀點(diǎn)和實(shí)踐

自20年前開始應(yīng)用生物制劑以來，炎癥性腸?。↖BD）的治療策略正在迅速發(fā)展。

抗腫瘤壞死因子（TNF）藥物，包括英夫利西單抗(IFX)，阿達(dá)木單抗(ADA)和賽妥珠單抗，已被廣泛用于的克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的治療。

抗-TNF藥物在亞洲IBD患者中的總體療效，似乎與來自西方國家的患者相似。

雖然抗-TNF藥物的臨床療效已得到證實(shí)，但仍然不確定，在長期治療期間可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)。

多項(xiàng)來自西方國家的臨床試驗(yàn)和登記研究表明，感染和惡性腫瘤是抗-TNF治療最關(guān)注的并發(fā)癥。

有研究顯示，抗-TNF治療使IBD患者機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍，大規(guī)模隊(duì)列研究也表明，嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。

近期的一項(xiàng)薈萃分析顯示，接受生物制劑治療的患者所有感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，特別是包括結(jié)核感染在內(nèi)的機(jī)會(huì)性感染。

面臨的問題

目前對抗-TNF治療IBD后感染性并發(fā)癥的了解，主要基于西方國家的對照臨床試驗(yàn)和登記研究，來自中國臨床實(shí)踐的數(shù)據(jù)仍然有限。

與很多西方國家不同，中國是多種病原體感染的流行地區(qū)，尤其是乙肝病毒感染和結(jié)核桿菌感染。

所以，同樣是使用英夫利西單抗的CD患者，不同國家和地區(qū)在臨床實(shí)踐中應(yīng)采取的措施可能會(huì)存在較大差異。

因此，搞清中國CD患者使用英夫利西單抗的長期感染情況，對于制定我國CD機(jī)會(huì)性感染的預(yù)防和管理策略，具有重要的意義。

這項(xiàng)研究有什么新發(fā)現(xiàn)

這是一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，招募從2008年1月至2015年12月，所有在北京協(xié)和醫(yī)院接受英夫利西單抗治療的CD患者。

收集患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征數(shù)據(jù)，以及英夫利西單抗開始治療后的所有感染事件。 

通過Cox回歸分析，評(píng)估CD患者使用英夫利西單抗期間發(fā)生感染的危險(xiǎn)因素。

共有70例CD患者被納入這項(xiàng)研究，英夫利西單抗治療的中位時(shí)間為15個(gè)月。

治療期間共有21.4%（15例）患者發(fā)生了17例感染事件。從開始英夫利西單抗治療，感染發(fā)生的中位時(shí)間是21周。

在所有感染事件中， 47.1%（8次）是病毒感染，包括2次CMV病毒血癥，2次帶狀皰疹，1次乙肝病毒再激活，和1次乙肝病毒感染。 

此外，細(xì)菌感染占35.3%（6例），包括4例呼吸道感染，1例肛周膿腫和1例艱難梭菌感染（CDI）。

剩余3例為真菌感染，包括1例血液感染，1例泌尿系感染和1例真菌性食管炎。

由于感染性并發(fā)癥，在15例患者中有6例（40％）停止了英夫利西單抗的治療。

統(tǒng)計(jì)分析顯示，疾病分型為B1（炎癥）和同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素的患者，發(fā)生感染事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。

當(dāng)感染發(fā)生時(shí)，激素停藥失敗和未達(dá)到黏膜愈合的患者比例更高（P <>

根據(jù)Cox風(fēng)險(xiǎn)比（HR）分析，激素減停成功（HR=0.275）或黏膜愈合（HR=0.155）的患者，發(fā)生感染的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)更低。

總之，這項(xiàng)來自北京協(xié)和醫(yī)院的研究顯示，CD患者長期使用英夫利西單抗治療的感染并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高。

黏膜愈合失敗和同時(shí)接受全身性激素治療，是英夫利西單抗維持治療期間發(fā)生感染事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

啟示和影響

這項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，分析了北京協(xié)和醫(yī)院CD患者接受抗-TNF治療期間的感染事件，以評(píng)估藥物的長期安全性問題。

研究結(jié)果顯示了中國CD患者長期抗-TNF治療期間累積的感染發(fā)生率。還發(fā)現(xiàn)成功停用全身性激素和實(shí)現(xiàn)黏膜愈合的患者，感染事件的風(fēng)險(xiǎn)降低。

在這項(xiàng)研究中，感染事件的累積發(fā)生率為13.7次每100患者-年，高于其它已發(fā)表的研究報(bào)告。

之前一項(xiàng)源自TREAT登記的隊(duì)列的研究顯示，英夫利西單抗治療3個(gè)月以上的嚴(yán)重感染率為2.04次每100患者-年。

另一項(xiàng)包括47項(xiàng)試驗(yàn)（14439例患者）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析報(bào)告顯示，使用抗-TNF生物制劑治療的患者，所有感染的發(fā)生率為33.6%。

在使用英夫利西單抗的中國患者中，發(fā)現(xiàn)病毒感染(47.1%)最常見，其次是細(xì)菌(35.3%)和真菌感染(17.6%)。

很重要的一點(diǎn)是，中國作為乙型肝炎病毒感染和結(jié)核感染的流行地區(qū)，在抗-TNF治療之前和期間需要嚴(yán)格篩查并監(jiān)測這些感染。

TNFα是一種細(xì)胞因子，被認(rèn)為是抵御乙肝感染的關(guān)鍵細(xì)胞因子之一，乙肝病毒感染患者血清和肝臟中TNFα的水平升高。

TNFα可以通過干擾素-γ，刺激乙肝病毒特異性毒性T細(xì)胞，進(jìn)而抑制乙肝病毒基因表達(dá)，誘導(dǎo)被乙肝病毒感染的肝細(xì)胞凋亡。

在這項(xiàng)研究中，有2例乙肝病毒感染。其中一例HBsAg+患者發(fā)生病毒再激活，需要停止英夫利西單抗（IFX）治療。

另一例在IFX治療前有HBsAg-和HBsAb，但在IFX治療62周后轉(zhuǎn)變?yōu)镠BsAg+。

之前一項(xiàng)研究報(bào)道， HBsAg+攜帶者使用抗-TNF藥物后，乙肝病毒再激活的發(fā)生率為39%，而抗病毒藥物預(yù)防會(huì)降低病毒再激活風(fēng)險(xiǎn)。

缺乏乙肝疫苗接種，和與HBsAg+人員的密切接觸，被認(rèn)為是乙肝感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 

因此，在抗-TNF治療前和治療期間，特別是在中國，應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)接種乙肝疫苗和抗病毒預(yù)防乙肝病毒再激活。

之前的結(jié)果顯示，使用全身性激素是IBD患者中重度感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

年齡超過50歲的患者和抗-TNF藥物聯(lián)合免疫抑制治療的患者，機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

這項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素可增加英夫利西單抗治療期間的感染風(fēng)險(xiǎn)。

因此，在開始抗-TNF藥物治療后，應(yīng)建議適當(dāng)和及時(shí)地減少激素使用。