說(shuō)到乳酸，更多人的第一印象或許還停留在生物化學(xué)里面糖酵解過(guò)程里作為一種代謝產(chǎn)物。但如果說(shuō)乳酸在腫瘤中起什么作用角色，我想大多數(shù)人跟我一樣對(duì)此一無(wú)所知吧。

近日，Cell旗下子刊《Trends in Biochem Sci》（影響因子=15.678）online一篇名為《Lactate:A Metabolic Driver in the Tumour Landscape》的綜述文章為我們了解乳酸在腫瘤中的角色提供了重要參考，綜述中作者探討了乳酸在塑造腫瘤和腫瘤相關(guān)細(xì)胞的行為和表型中的功能作用的最新發(fā)現(xiàn)，并描述了靶向乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)和腫瘤代謝的潛在臨床方法。

筆者對(duì)文章作一個(gè)簡(jiǎn)單的介紹，預(yù)知細(xì)節(jié)如何，還請(qǐng)去原文了解。

首先看下文章的亮點(diǎn)：

1. 在腫瘤環(huán)境中，乳酸不再視為來(lái)自發(fā)酵細(xì)胞代謝的廢物，而是作為可以影響腫瘤周?chē)湍技降拿總€(gè)細(xì)胞行為的強(qiáng)大分子；

2. 乳酸在癌細(xì)胞和非惡性細(xì)胞之間或者在癌細(xì)胞之間建立代謝偶聯(lián)，從而維持腫瘤生長(zhǎng)。

3. 乳酸在抑制招募到腫瘤部位的過(guò)多免疫細(xì)胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)視中起關(guān)鍵作用。

4. 靶向乳酸代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)體是一個(gè)潛在的腫瘤治療方法。

乳酸是不是代謝廢物？

乳酸除了作為代謝物外，它在腫瘤微環(huán)境中還有多種用途，包括細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)，表觀遺傳重編程和營(yíng)養(yǎng)。糖酵解的癌細(xì)胞和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）在腫瘤中占據(jù)的比例最大，出于營(yíng)養(yǎng)的原因，也是產(chǎn)生乳酸的主要來(lái)源。

相比之下，M1巨噬細(xì)胞和糖酵解T細(xì)胞在腫瘤中的比例就低多了，但他們同樣產(chǎn)生乳酸，將其用于細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)和表觀遺傳修復(fù)。

作者在文章中指出，乳酸在腫瘤中有這些作用：

1. 作為一種富含能量的底物；

2. 作為一種能影響表觀遺傳的分子；

3. 作為一種可以被膜受體“感覺(jué)到”的可溶性激素。

乳酸可重新激活腫瘤微環(huán)境并為惡性腫瘤提供動(dòng)力

在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞可能遇到營(yíng)養(yǎng)和氧各種條件的限制，并且發(fā)展出相應(yīng)的策略以克服這些限制。這種策略可以是細(xì)胞自主的，也可以是非細(xì)胞自主的。值得注意的是，腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞間代謝串?dāng)_能夠支持癌癥的大多數(shù)標(biāo)志性特征，并且可能損害抗腫瘤免疫力。

作者在文章談到，表達(dá)MCT4的缺氧細(xì)胞和表達(dá)MCT1的氧合細(xì)胞之間的代謝共生會(huì)激發(fā)小鼠和人類(lèi)模型對(duì)抗血管生成治療的抗性，其中對(duì)mTOR通路的抑制是一種選擇性方法，可破壞對(duì)抗血管生成抑制劑具有抗性的血管周?chē)鶰CT1陽(yáng)性亞群，從而解除對(duì)抗血管生成藥物的抗藥性。而相反，PI3K/mTOR抑制劑的抗藥性發(fā)生在乳腺癌細(xì)胞中，乳腺癌細(xì)胞積極參與乳酸氧化，這是一種代謝適應(yīng)性途徑，用于適應(yīng)可用葡萄糖的波動(dòng)。

另外，由癌細(xì)胞塑造的富含乳酸鹽的環(huán)境能夠?qū)⒛技木奘杉?xì)胞馴化成M2極化的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，使得體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)更有優(yōu)勢(shì)。乳酸還被確定為導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境免疫抑制的關(guān)鍵組分。

乳酸也可以影響腫瘤細(xì)胞的信號(hào)機(jī)制，例如：GPR132作為一種乳酸感受器/受體，特別是在巨噬細(xì)胞中，它對(duì)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）的抑制性控制較為敏感，通過(guò)促進(jìn)M2表型轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)乳腺腫瘤-巨噬細(xì)胞相互作用，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。作者在關(guān)于靶向乳酸代謝治療腫瘤時(shí)也談到，一種潛在的有效治療方法是靶向介導(dǎo)丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸的乳酸脫氫酶（LDH），特別是由于LDHA是糖酵解腫瘤中表達(dá)的主要同工酶，因此一系列靶向LDHA的化合物也在臨床前模型中被提出來(lái)并且得到驗(yàn)證。

Ippolito, L., Morandi, A., Giannoni, E., & Chiarugi, P. (2018). Lactate: A Metabolic Driver in the Tumour Landscape. Trends in Biochemical Sciences.