結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，世界范圍內(nèi)其發(fā)病率、死亡率居所有惡性腫瘤的第3位。目前亞洲國家結(jié)腸癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢。我國最新的腫瘤流行病學數(shù)據(jù)顯示，結(jié)腸癌的發(fā)病率居第4位，死亡率居第5位。近年來，隨著科學技術(shù)的進步，靶向治療成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點，對于很多晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者而言，靶向治療也是最有效的治療方式之一。靶向治療就要選擇相對應(yīng)的靶點，結(jié)直腸癌的發(fā)生經(jīng)歷了由正常黏膜、非典型增生、腺瘤到癌變的過程，從腺瘤性息肉發(fā)展成腺癌有多條信號信號通路發(fā)揮作用，其中就包括MAPK/ERK信號通路和，PI3K/Akt 信號通路：

我們今天要說的KRAS、NRAS、BRAF基因處于MAPK/ERK信號通路中，PIK3CA處于PI3K/Akt 信號通路中。已經(jīng)明確的是，生物標記物分析對選擇適用于EGFR抗體治療的患者至關(guān)重要。下面我想分別來介紹一下這幾個基因在指導腸癌患者用藥及預(yù)后方面的意義。

*RAS基因*

RAS基因是腸癌中一個比較關(guān)鍵的基因，其中KRAS的突變率為35-45%，NRAS的突變率為3%-5%。很多研究已表明，RAS基因突變導致RAS-RAF-ERK信號通路組成性激活，進而產(chǎn)生抗EGFR治療的耐藥性。因此NCCN、ASCO、CSCO等權(quán)威指南中推薦在使用西妥昔單抗或帕尼單抗治療前進行RAS基因檢測。

當然，RAS的檢測意義并不止于此。MD Anderson的Jean-Nicolas Vauthey教授在2016年9月的Annals of Surgical Oncology雜志發(fā)表了一項回顧性研究。結(jié)果顯示，在184名接受術(shù)前化療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，RAS野生型患者更容易獲得“顯著的”影像學及病理學緩解（32.9%和58.9%），而RAS突變患者僅為10.5%和36.8%。出現(xiàn)顯著病理學緩解的患者5年生存率明顯高于非顯著病理學緩解患者（64.2% vs 44.6%）；出現(xiàn)顯著影像學緩解的患者5年生存率明顯高于非顯著影像學緩解患者（72.9% vs 42.9%）。RAS野生型患者5年生存率明顯高于突變型患者（61.6% vs 23.2%， P<>亞組分析顯示，在評價為不顯著病理學緩解的患者中，RAS突變型患者較RAS野生型患者有更差的3年生存率（30.9% vs 72.3%；P<>者的3年生存率更差（41.8% vs 76.8%；P<>

研究結(jié)果顯示RAS突變狀態(tài)可以預(yù)測患者對術(shù)前化療的反應(yīng)。也就是說，RAS突變狀態(tài)不僅可以用于手術(shù)切除之后的評估，還有助于術(shù)前治療的決策。因此，RAS突變狀態(tài)應(yīng)當被視為預(yù)測化療敏感性的分子標志物。對于潛在可切除、非顯著影像學緩解的肝轉(zhuǎn)移患者，其中的RAS野生型這部分患者可能會從手術(shù)中得到較多獲益。

*BRAF基因*

BRAF15外顯子V600E突變已證實是結(jié)直腸癌非常強的負性預(yù)后影響因子。BRAF突變型腸癌患者預(yù)后較差，大分子單克隆抗體——包括貝伐珠單抗和西妥昔單抗的療效都不理想，這類患者甚至對化療也存在抵抗。一項回顧性研究顯示，BRAF突變患者的對單抗藥物的客觀緩解率要顯著低于野生型患者的客觀緩解率(17% vs. 45%)，并且存在BRAF突變患者的預(yù)后較差，相比于野生型患者有較短的PFS及OS。對于BRAF突變型腸癌患者，過去通常采用FOLFOXIRI治療方案，即奧沙利鉑、伊立替康和氟尿嘧啶三藥聯(lián)合治療，但是總體來看患者的生存期較短。今年ASCO公布的一項研究（SWOG S1406）引起了大家的廣泛關(guān)注，該研究結(jié)果表明，對于二線化療失敗后的BRAF突變患者應(yīng)用伊立替康、西妥昔單抗聯(lián)合BRAF抑制劑維羅非尼治療，取得了非常卓越的療效。這一研究結(jié)果對于BRAF突變患者而言是一個福音，通過三藥聯(lián)合治療可以將BRAF突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者中位無進展生存期（PFS）延長2.3個月。

*PIK3CA基因*

PIK3CA是腸癌中又一預(yù)后影響因子，PIK3CA突變可與KRAS及BRAF突變同時發(fā)生。80%的PIK3CA突變發(fā)生在9號外顯子和20號外顯子。有研究發(fā)現(xiàn)在KRAS野生型結(jié)直腸癌中僅有PIK3CA外顯子20突變與西妥昔單抗有關(guān)，而外顯子9突變與西妥昔單抗的療效無關(guān)。然而由于外顯子20突變的頻率低，這些研究還需要進一步的證實，含PIK3CA突變的KRAS野生型的Ⅰ-Ⅲ級結(jié)直腸癌患者，其復(fù)發(fā)率較高，生存期更短。并且，PIK3CA突變的患者服用阿司匹林可以降低死亡率。

當然，與腸癌有關(guān)的基因不僅僅只有RAS、BRAF、PIK3CA，還有一些抑癌基因，像APC和TP53。兩者的突變率分別在30%和40%，并且這兩個基因經(jīng)常伴隨其他基因一起突變，如下圖所示：

另外，CAPRI是在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中評估西妥昔單抗在進展后作為二線治療的研究。該研究結(jié)果顯示多重野生型KRAS，NRAS，BRAF和PIK3CA基因腫瘤可從化療聯(lián)合西妥昔單抗獲益，在這些基因中如果有至少一個突變的話，會對化療聯(lián)合西妥昔單抗方案在無進展生存期，緩解率和總生存期上帶來不利影響。因此應(yīng)用多種生物標志物比單獨應(yīng)用一種標志物更加有效，這樣有助于篩選出真正受益的患者人群，從而達到精準治療的目的。