T790M繼發(fā)突變是一代TKI耐藥的主導原因，約占60%，針對T790M的三代靶藥9291也完美地延長了此類患者的靶向治療時間。但是依然無法避免地，40%的患者在一代TKI耐藥后處于T790M陰性的狀態(tài)。這類患者理論上應(yīng)轉(zhuǎn)歸到化療或免疫治療。但也有一些體質(zhì)虛弱的患者無法承受放化療的毒副反應(yīng)，還是要摸索靶向用藥。衍生出很多靶向聯(lián)藥方案。前幾日在找藥寶典-肺癌患者討論群中就有一位上述情況的患者破釜沉舟嘗試靶藥聯(lián)用而獲得緩解。該患者在一代EGFR-TKI藥物耐藥腦轉(zhuǎn)后，血檢T790m陰性的情況下，耐受不了放化，嘗試了AZD3759聯(lián)合卡博替尼（184）的治療方案。

該患者家屬在我司的肺癌臨床招募15群中，患者肺腺癌，在使用易瑞沙9個月耐藥后，疾病進展，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。進行2次血檢，可惜的是T790M處于陰性，考慮假陰性的情況依然使用了AZD9291的藥物，一段時間后效果并不好。而患者體質(zhì)虛弱，難以承受化療，醫(yī)院也束手無策，治療處于卡頓狀態(tài)。在沒有其他藥物治療的情況下，家屬決定嘗試卡博替尼聯(lián)合AZD3759的治療方案，一段時間后，患者竟有好轉(zhuǎn)，家屬也在群中向病友分享。

該患者使用AZD3759聯(lián)合卡博替尼的治療方案效果不錯，究其原因是什么呢？

多數(shù)病人在使用一代TKI靶向藥物易瑞沙，特羅凱，凱美納在9-12個月之后會出現(xiàn)耐藥，腫瘤進展。最常見的耐藥機制是60%的患者會出現(xiàn)EGFR 20外顯子T790M突變，一旦T790M突變，可以使用三代TKI，AZD9291(奧西替尼)，泰瑞莎。除此，MET擴增也是TKI耐藥的機制之一，MET 擴增發(fā)生在~20%使用厄洛替尼/吉非替尼治療后的NSCLC患者。針對MET擴增或突變，可以使用MET抑制劑聯(lián)合EGFR抑制劑治療。

該案例中患者在一代EGFR-TKI藥物耐藥后，盲吃AZD9291，效果依然不好，結(jié)合有腦轉(zhuǎn)移的晚期癥狀，患者使用了卡博替尼聯(lián)合AZD3759的聯(lián)合方案，首先我們先看下卡博替尼這個藥。

卡博替尼，俗稱XL-184，是一種口服的多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等蛋白的酪氨酸激酶活性，而這些基因改變與肺癌的發(fā)生密切相關(guān)。今天梳理一下卡博替尼治療NSCLC的臨床療效。

卡博替尼與TKI聯(lián)合治療EGFR-TKI耐藥后的肺癌患者

EGFR是肺癌的主要治療靶點，在T790M及9291還未成形時，卡博替尼就因其多靶點的效用被研究者計劃用于TKI耐藥的患者，也因此發(fā)表了部分研究成果。在一項II期臨床試驗中，卡博替尼聯(lián)合厄洛替尼治療TKI靶向治療后疾病進展的EGFR陽性的晚期NSCLC患者，疾病控制率為DCR 67.6%。

而卡博替尼也主要用于與9291聯(lián)合處理MET擴增導致的耐藥患者，這方面我們曾經(jīng)報道過吳一龍團隊的治療案例，184聯(lián)合9291二次挽救TKI耐藥MET繼發(fā)突變肺癌患者。當然民間仍然存在很多盲試184聯(lián)合方案的路數(shù)。

此外給大家分享一例治療MET突變使用克唑替尼耐藥后的肺癌患者的案例

下圖展示的是一例65歲男性，肺癌手術(shù)后復發(fā)，腦部轉(zhuǎn)移病灶放療后，基因檢測發(fā)現(xiàn)MET14突變，采用克唑替尼治療，顱外病灶控制，但顱內(nèi)病灶進展，且肝酶升高。更換卡博替尼治療后，顱內(nèi)顱外病灶均顯著縮小，且轉(zhuǎn)氨酶恢復。治療比較成功。

眾所周知，肺癌患者，最常見的轉(zhuǎn)移部位就是腦轉(zhuǎn)移，腦部存在血腦屏障，在阻擋有害病菌物質(zhì)進入的同時，也阻止了絕大多數(shù)藥物的滲入。因此腦轉(zhuǎn)移的治療藥物少之又少，且效果一般。針對腦轉(zhuǎn)移的藥物，僅有兩種比較成熟的藥物選擇：一個就是AZD9291，一個是AZD3759。AZD9291（奧希替尼），該藥大家都非常熟悉，而且國內(nèi)上市，該藥不僅對EGFR的19del以及21 L858R突變有效，對EGFR一些罕見突變位點G719A/C/D/S/X 、L861Q , S7681也有效。而且更經(jīng)典的用法是針對EGFR 20號外顯子的T790M的突變。但是對于一些NSCLC患者在一代EGFR TKI藥物耐藥后并未出現(xiàn)上述位點的突變，而且有腦腦轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，如何用藥呢？這個時候AZD3759就可以登場了。AZD3759是阿斯利康在研的一款新型的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，穿透血腦屏障的能力較強。下面介紹一下AZD3759的輝煌歷史。

在2017年全球腫瘤盛會ASCO中，研究者報道了AZD3759的I期研究BLOOM的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果。

研究納入了EGFR突變的初治晚期腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，包括16例腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移及4例腦膜轉(zhuǎn)移患者。采用梯度劑量進行分組治療。

結(jié)果顯示：顱內(nèi)有效率為83%。有1例達到完全緩解。

同時，顱外的病灶如肺部病灶也呈現(xiàn)出明確的有效率，達到72%。

此結(jié)果一出，確實為EGFR突變的腦轉(zhuǎn)移的肺癌患者提供出了高效的靶向藥物，專治腦轉(zhuǎn)，但也可兼治顱外的靶藥----AZD3759。而這個藥目前國內(nèi)國外尚未上市。

綜上所述，卡博替尼聯(lián)合AZD3759的聯(lián)合方案也不是毫無根據(jù)，只是目前還未開展大量臨床試驗，目前我們可以分享的是國內(nèi)患者使用該聯(lián)合方案的真實療效，希望可以有大量試驗數(shù)據(jù)的支撐，可以讓更多的NSCLC患者獲益。

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