龔暢教授

龔暢教授：根據(jù)2014年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我國(guó)新發(fā)乳腺癌的病例數(shù)達(dá)到28萬(wàn)，乳腺癌已經(jīng)成為威脅中國(guó)女性健康的發(fā)病率最高的惡性腫瘤。其實(shí)，有很大一部分患者初診時(shí)屬于早期階段，而且總體患者中有80%以上的是HR+的。對(duì)于醫(yī)生和患者來(lái)說(shuō)，一般都認(rèn)為HR+的乳腺癌愈后相對(duì)較好的，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)是較低的；但事實(shí)并非完全如此。

我們來(lái)對(duì)比一下激素受體陰性和陽(yáng)性的患者。前者通常是在手術(shù)后的2到3年出現(xiàn)一個(gè)非常高的復(fù)發(fā)高峰，而后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)迅速下降，在5年乃至10年以后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)都是比較低的；而HR+的患者在診斷后的2到3年就開始出現(xiàn)一個(gè)復(fù)發(fā)的小高峰，然而這個(gè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)持續(xù)存在，術(shù)后5年、10年甚至終身都有腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

多項(xiàng)回顧性研究顯示，即便是中低危的HR+的乳腺癌患者，5~20年長(zhǎng)期存在著的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20~30%。腫瘤體積較?。ㄈ缰睆剑?cm）、沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HR+乳腺癌患者（T1N0），手術(shù)及輔助內(nèi)分泌治療后5~20年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍可以達(dá)到22%。對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多的（如N2以上）患者，5年內(nèi)分泌治療以后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍可以達(dá)到53%。因此，HR+乳腺癌患者持續(xù)存在近/遠(yuǎn)期的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。也就是對(duì)于首診的HR+乳腺癌，五年之內(nèi)我們要特別關(guān)注，十年之后還是要有持續(xù)的關(guān)注；而診治后的首個(gè)5年以及存在年輕、腫瘤負(fù)荷大、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等高危因素的患者，是需要給予關(guān)注的重中之重。

龔暢教授：其實(shí)對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，主要關(guān)注兩方面的信息。第一方面是臨床病理信息，它是最基本的臨床病理資料，但是對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)是最直接可獲取的重要病例資料。目前比較普遍應(yīng)用的臨床病理信息包括患者年齡等臨床特征和腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤分期分級(jí)、脈管浸潤(rùn)、ER/PR和HER2表達(dá)等病理特征，這些特征已經(jīng)納入“St. Gallen乳腺癌危險(xiǎn)度分級(jí)”中，臨床醫(yī)生可據(jù)此來(lái)判斷患者高、中、低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而制定個(gè)體化的治療策略。

另外一方面是各種各樣的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具，比如越來(lái)越多的患者和醫(yī)生會(huì)接觸到的Oncotype DX（21基因檢測(cè)）、PAM 50等基因檢測(cè)工具，或者Breast Cancer Index（BCI）、STEEP分析、CTS5等數(shù)學(xué)模型等。這些風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)測(cè)工具，其實(shí)就是通過(guò)檢測(cè)一些與乳癌復(fù)發(fā)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因，同時(shí)綜合考慮或不考慮臨床病理特征的情況下，將患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)量化為數(shù)值或等級(jí)，由于納入的基因panel或臨床病理特征等評(píng)估內(nèi)容各有千秋，且各自的cut-off值也有所不同，所以不同的預(yù)測(cè)工具適用于不同的人群，用于評(píng)估近期或遠(yuǎn)期等不同時(shí)期的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，從而做出個(gè)體化的治療決策。

龔暢教授：現(xiàn)在臨床研究或市場(chǎng)上可應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具琳瑯滿目，經(jīng)常令人眼花繚亂而不知如何選擇。以基因檢測(cè)為例，我們可以將其簡(jiǎn)分為兩類，一類是預(yù)測(cè)HR+乳腺癌患者近期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的，另一類是預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的。近期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的檢測(cè)是非常多的，比如目前提到最多的21基因檢測(cè)（即Oncotype DX），此外還有70基因檢測(cè)、BCI、PAM50和 EP Clin等都可用于近期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，即診治后5年之內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。而5年之后遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)，目前的預(yù)測(cè)工具主要是BCI，PAM 50和EP Clin等。

在臨床上用哪一些人需要或適合利用基因工具等進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)呢？我們可能經(jīng)常認(rèn)為一些HR+、淋巴結(jié)陰性的相對(duì)低危的患者更容易忽視復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的存在，或者說(shuō)其危險(xiǎn)度較低而難以獲得較為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)結(jié)果，因而更強(qiáng)調(diào)需要進(jìn)行檢查。其實(shí)這樣考慮并不全面。

總體來(lái)看，有兩種情況的患者更需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。第一種情況是前面提到的、臨床判斷比較低危的患者，對(duì)于這些患者是否需要做后續(xù)的輔助治療或者強(qiáng)化治療，是需要多一個(gè)參考的指標(biāo)來(lái)進(jìn)行決策的。這些臨床低危的病人去做基因檢測(cè)，90%以上的還是低危的，所以對(duì)于絕大部分病人，基因檢測(cè)并不能改變臨床治療的策略。

第二種情況就是臨床上判斷一些相對(duì)高危的或者有一些高危因素的病人，這些病人是否需要接受更強(qiáng)化的后續(xù)治療，我們可以通過(guò)基因檢測(cè)等風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)以獲得支持依據(jù)。有一部分病人確實(shí)在臨床判斷可能是高危，通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其實(shí)為低危，那么患者是否需要強(qiáng)化治療則可以另當(dāng)考慮，對(duì)于一些難以耐受的且基因檢測(cè)為低危的患者則可以接受豁免化療。這樣的分層分析可以篩選出真正獲益的人群。因此，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)是為了指導(dǎo)個(gè)性化的腫瘤防治策略，而不同的人群特征、不同目的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也需要個(gè)體化地選擇合適的預(yù)測(cè)工具。我們?cè)谂R床實(shí)踐中需要理性對(duì)待和客觀分析，從而選擇可行的預(yù)測(cè)工具，進(jìn)行合理的診療決策。

龔暢教授：前面我已經(jīng)提到，臨床上其實(shí)會(huì)根據(jù)患者的臨床病理因素和基因檢測(cè)來(lái)綜合的評(píng)估患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。我們一旦評(píng)定了患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，比如是一個(gè)中?；蛘呤且粋€(gè)高危的患者，可能會(huì)推薦一些更加強(qiáng)化的治療，比如在起始階段給予5年AI的強(qiáng)效內(nèi)分泌治療。因?yàn)樵缙诓∪顺藦?qiáng)調(diào)腫瘤的根治清除以外，另一個(gè)重要的治療目的是通過(guò)藥物輔助治療來(lái)降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，從而延長(zhǎng)患者的總生存期乃至達(dá)到治愈目標(biāo)。

舉例來(lái)說(shuō)，對(duì)于一個(gè)絕經(jīng)后的HR+乳腺癌患者，不管是國(guó)外還是國(guó)內(nèi)的權(quán)威指南，都推薦起始使用AI類的藥物。各類AI藥物輔助內(nèi)分泌治療的研究，包括BIG 1-98、TEAM、ATAC等都證實(shí)AI起始治療能夠降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但其中只有來(lái)曲唑被證實(shí)在降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)并且提高總生存，所以說(shuō)來(lái)曲唑是目前循證醫(yī)學(xué)支持證據(jù)最充足的AI類藥物。另外，由于HR+患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是持續(xù)存在的，尤其是淋巴結(jié)陽(yáng)性等高?；颊撸覀儠?huì)推薦其延長(zhǎng)AI治療。MA17.R的研究中就已經(jīng)證實(shí)，對(duì)于既往已經(jīng)接受了4.5到6年的AI治療之后，如果再給予延長(zhǎng)來(lái)曲唑治療5年，可以使患者的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低。

龔暢教授：年輕的乳腺癌確實(shí)是一個(gè)比較特殊的、且受到關(guān)注的群體，在中國(guó)及其他亞洲國(guó)家乳腺癌患者中，年輕患者的比例都比較高。根據(jù)流行病學(xué)分析，中國(guó)乳腺癌的發(fā)病年齡較歐美的女性提前10~15年，歐美人群中大約有60%以上的患者首診時(shí)為絕經(jīng)后狀態(tài)，而在中國(guó)人群中大約有60~70%的患者首診時(shí)為絕經(jīng)前或者是圍絕經(jīng)期狀態(tài)。目前對(duì)年輕乳腺癌的定義通常是≤40歲，或者更嚴(yán)格一點(diǎn)則是≤35歲。

那么年輕乳腺癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是否會(huì)增加，患者是否需要擴(kuò)大手術(shù)或放療等局部處理的范圍，或者在輔助治療中給予更強(qiáng)化的方案？近期，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院乳腺腫瘤中心的一個(gè)臨床研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于一些腫塊較?。ǎ?cm）或淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者，在其他的臨床病理因素沒(méi)有差異的情況下，年輕患者相較于非年輕患者而言，前者的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增高了1.55倍。 這也就提示對(duì)于年輕的乳腺癌患者，即使是小腫瘤的、淋巴結(jié)陰性等相對(duì)低危的患者，在后續(xù)的個(gè)體化治療中還是要進(jìn)行強(qiáng)化治療，以進(jìn)一步降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

另外一方面，既然年輕患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)有所增加，那么患者的局部治療，如保留乳房的腫瘤切除術(shù)、豁免腋窩淋巴結(jié)清掃等，是不是要比非年輕的患者要更加慎重呢？2017年發(fā)表在《英國(guó)外科學(xué)雜志》（BRIT J SURG）一項(xiàng)研究就專門探索了年輕乳腺癌患者行保乳手術(shù)的局部復(fù)發(fā)率的問(wèn)題。這個(gè)來(lái)自米蘭的單中心研究納入了1331名行保乳手術(shù)的年輕乳腺癌患者。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)一個(gè)非常有意思的數(shù)據(jù)，隨著診斷年份由遠(yuǎn)及近的推移，年輕乳腺癌患者保乳術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率隨之下降，其原因很可能與藥物綜合治療、放療等乳腺癌系統(tǒng)治療的規(guī)范和進(jìn)步有關(guān)。這項(xiàng)真實(shí)世界的病例回顧分析也反映了一個(gè)重要理念——在年輕乳腺癌診療實(shí)踐中，應(yīng)該重視早期患者藥物系統(tǒng)治療（包括新輔助和輔助治療等）的策略優(yōu)化，以提高局部腫瘤控制效率、降低腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而為局部進(jìn)展期患者創(chuàng)造保乳機(jī)會(huì)，為具備保乳適應(yīng)癥的患者提供更安全的保乳治療，最終實(shí)現(xiàn)提高生存質(zhì)量和延長(zhǎng)總生存的雙贏治療目標(biāo)。